Medical Research

1986年，Jain和Maeda的研究小组证明了蛋白质和染料可以在VX2肿瘤和S180腹水肿瘤模型中积累，确立了纳米颗粒给药的原理。1998年，Jain的研究小组通过将不同大小的脂质体注射到小鼠肿瘤模型中确定了累积的大小范围，并使用透射电子显微镜观察一些间隙，发现纳米颗粒是利用内皮细胞之间的间隙穿过肿瘤血管并积累足够的量。

科研工作者皆以该间隙的最大尺寸2000nm为依据设计纳米颗粒，30年里，纳米颗粒合成方法以及尺寸与形状调整方法的进步不断推动了癌症纳米医学领域发展。然而，经过30年的临床转化，该领域出现了质疑的声音。

2020年，加拿大多伦多大学Warren C. W. Chan等人探讨了纳米颗粒肿瘤渗透的现象，并质疑了纳米颗粒进入实体瘤的机制。该课题组发现内皮间隙并不是纳米颗粒进入实体肿瘤的原因，多达97％的纳米颗粒是通过内皮细胞的主动过程进入肿瘤的。

纳米颗粒的跨内皮途径示意图 

此外，通过数学模型和ICP-MS进行对比发现肿瘤的间隙比所观察到的纳米粒子积累所需的间隙要少60倍。TEM分析和模拟实验表明肿瘤血管大部分是连续的，没有足够的间隙来解释纳米颗粒肿瘤的聚集。

肿瘤间隙的频率表征

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