Medical Research

基因疗法和寡核苷酸药物能够缓解或治愈许多传统手段无法应对的疾病，特别是由基因缺陷或异常引起的疾病。裸露的核酸易被组织或细胞内的酶降解，细胞摄取效果较差，因此科学家们致力于开发递送载体以转运核酸。

病毒载体能够有效感染宿主细胞，已成为基因转运最热门的载体，然而每种病毒都有自身的优势和不足。虽然经过了多年的发展和改进，但病毒载体依然有较高的细胞毒性和免疫原性，容易引起炎症反应，且存在费用高、装载DNA大小和数量有限等问题。

纳米颗粒是粒径在10-1000nm范围内的颗粒状分散体或固体颗粒，使用纳米颗粒进行递送可获得增强的渗透性和滞留（EPR）效果。其较高的电势和比表面积使得基因载量较大，还可保护核酸分子免于酶促降解和免疫识别，与其他载体相比，具有更高的跨细胞膜运输效率。另外，纳米载体通常具有良好的生物相容性，甚至生物可降解性，因而对细胞的生长和代谢影响较小。

表1. 不同纳米颗粒载体特点

1、脂质纳米颗粒（LNP）

目前基于脂质的体系主要包括脂质体、胶束、乳剂和固体脂质纳米颗粒（SLN）。脂质体由磷脂组成，磷脂易在水性溶剂中形成封闭的脂质双分子层，从而形成纳米级别的颗粒。脂质体纳米载体已被广泛用于寡核苷酸药物的研究中，特别是反义寡核苷酸（ASO）和siRNA。脂质体包括阳性、中性和阴性脂质体，其中阳性脂质体通常被用作递送载体，因为可通过静电力与核酸中存在的带负电的磷酸基团相互作用，形成纳米颗粒。这种脂质复合物能够保护其中的遗传物质免遭降解，并在哺乳动物细胞内递送。

图2. 脂质纳米颗粒

2、聚合物纳米颗粒（PNP）

阳离子聚合物因其易于合成和灵活的特性成为非病毒基因递送载体的另一个主要类型。聚合物可以与核酸结合，在生理pH下形成多聚复合物，以促进基因递送。通常情况下，聚合物纳米颗粒具有带正电的单元，可促进与核酸的静电结合。此外，通过使用可降解的连接物也可实现核酸与聚合物的共价连接。

 

无机纳米颗粒

 

 

无机纳米颗粒（INPs）由无机颗粒和可生物降解的聚阳离子合成。典型的无机纳米颗粒包括金属、金属氧化物、碳材料、由超顺磁性氧化铁纳米颗粒（SPION）组成的磁性纳米颗粒。较常用的是介孔二氧化硅纳米粒子（MSN），具有孔道均匀、易于官能化、生物相容性、高比表面积、大孔容和可生物降解性等特性。

图4. 无机纳米材料

1、金属纳米颗粒

金属纳米颗粒作为基因载体的结构通常以金属为核，功能材料为壳，具有良好的生物相容性、储存稳定性、易于制备、多功能性、毒副作用小等特点，它还能使某些具有基因递送性能的材料获得靶向性、可控性及可成像性等功能。但金属纳米颗粒在体内不易降解，安全隐患使其临床应用受到一定限制。 

2、无机非金属纳米材料

一些基因载体由无机非金属纳米材料与功能性的分子杂合得到，包括碳材料和硅材料。无机非金属纳米颗粒的生物安全性优于金属纳米颗粒，修饰在其上的功能分子通常在转染效率上优于功能分子本身，但无机非金属纳米颗粒的生物降解性能仍有待改善。

表5. 代表性无机非金属纳米材料载体特点