Medical Research

传统的肿瘤纳米治疗通常着力于关注肿瘤的固有特征，随着肿瘤免疫纳米医学的发展，科研人员们发现，与肿瘤宿主（包括宿主体内微生物群）相关的因素也极大地影响着免疫治疗的效果。这些微生物大部分驻留在胃肠道系统中，它们不断与肠道相关淋巴组织中的宿主免疫细胞相互作用，并排出肠系膜淋巴结，从而形成宿主整体免疫。早期研究表明，肠道微生物会影响免疫治疗效果，随后的临床数据也表明，对免疫检查点抑制剂有反应的患者比无反应患者体内的微生物/细菌的多样性高，而许多因素都会影响肠道微生物群，比如饮食和药物使用。

同时，研究人员们还发现了一个有趣的现象，即瘤内微生物也可能影响对治疗的反应，这一现象进一步揭示了宿主-微生物和肿瘤-微生物相互作用的复杂性及其对患者预后的影响。

肠道菌群对肿瘤免疫疗效及毒性的影响

由于免疫治疗和微生物之间存在复杂的关系，因此研究肿瘤免疫纳米医学时，研究者需考虑动物的饲养环境，以及纳米药物与细菌之间的相互作用。纳米药物可通过靶向（或避免）诱导在抗肿瘤免疫反应中有益（或有害）的特定菌群以获得更好的疗效。

对超过11000名患者的20项随机免疫治疗试验分析发现，免疫检查点抑制剂对男性患者和女性患者的效果均有不同：女性羊膜干细胞表现出比男性更强的吞噬纳米颗粒的能力，相比之下，男性的唾液腺成纤维细胞比女性可以更有效地吞噬纳米颗粒。种种研究表明，激素信号、转录调节或两者结合的差异会影响异性细胞与纳米材料的相互作用。然而，在传统的纳米医学研究中，性别这一生物变量常常被忽视。但目前，渐渐有研究证明，纳米粒子的摄取及清除在不同性别之间存在差异。基于以上因素，临床前实验设计时，需将性别作为一个生物变量加以考虑。

衰老导致免疫系统的许多变化，主要表现为免疫力的降低。免疫衰老是一个复杂的过程，其潜在机制尚不明，免疫衰老与肿瘤免疫之间的关系也尚不清楚。最近的研究表明，衰老小鼠对免疫治疗的反应与青年鼠不同，且不同肿瘤对免疫衰老产生的反应不同。目前的临床前纳米医学研究通常不将年龄作为一个生物变量加以考虑，降低了临床实践的相关性。

为证明纳米免疫疗法的效果，理论上应该同时在老年鼠及青年鼠上同时开展实验。但使用老年鼠会增加科研成本，研究者可以考虑将寿命较短的线虫等用于研究老化对纳米材料毒性、免疫反应和宿主-微生物相互作用，对癌症治疗反应的研究。同时，具有加速衰老表型的小鼠模型可运用于诸多研究，但这些模型是否能应用于纳米肿瘤免疫疗法仍有待考究。

与年龄相关的免疫系统改变

癌症免疫和细胞毒性治疗的毒性和治疗反应概况

尽管肿瘤免疫疗法已经彻底改变了我们治疗肿瘤的方式，但关于长期作用，及其前临床最佳给药时间，仍有许多未知之处。免疫系统高度复杂、会随着内外部因素的改变而改变。随着我们对肿瘤免疫逃避、免疫监测和肿瘤免疫治疗确切作用机制的研究不断深入，可能会发现决定肿瘤免疫治疗反应的因素。与此同时，纳米医学研究人员和肿瘤免疫学家将可能会就免疫系统的作用及其与纳米材料相互作用的方式提出新的问题。

尽管这些年来较少收到关注，在免疫肿瘤学时代，在肿瘤纳米医学的免疫药理学方面应给予一定的重视。鉴于数据的匮乏，研究免疫过程对肿瘤免疫纳米药物反应的影响对该领域来十分重要，这一过程决定了能否进行成功的临床转化。