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Nature最新报告：外泌体疗法，迈向临床

发布时间：2021-01-06 17:56     文章来源：未知     作者：百替生物

近日，Nature子刊Nature Reviews Drug Discovery发表了一篇题为“Exosome-based candidates move into the clinic”的文章，阐述了外泌体的一些临床进展和未来发展展望。

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前期研究发现外泌体可将RNA、蛋白质和其它分子从初始细胞运载到相邻细胞，现作为药物递送载体而备受关注。MD Anderson癌症中心的外泌体相关研究人员Raghu Kalluri尝试揭示外泌体相关生物学机理，也在尝试将外泌体开发成一种治疗产品。2015年，Kalluri与人联合创办了首个开始外泌体疗法临床试验的公司Codiak Biosciences。其领先产品exoSTING由经改造后腔内运载了小分子STING激动剂的外泌体组成，2020年10月，exoSTING针对晚期实体瘤的I/II期临床试验正式启动。公司的另一重要候选产品exoIL-12是一种经工程改造后在其表面表达促炎IL-12的外泌体，该产品目前正在早期皮肤T细胞淋巴瘤患者中开展I期临床试验。
表1 部分在研工程外泌体疗法
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其他生物技术公司也在采用不同途径开发外泌体疗法，这些致力于外泌体疗法开发的生物技术公司吸引了越来越多制药巨头的合作。例如，总部位于英国牛津的Evox Therapeutics在今年3月与Takeda达成了开发罕见病外泌体疗法的合作，6月与礼来达成了开发针对神经病学靶点的外泌体疗法的合作。
 

独特优势

 

 

自20世纪70年代以来，科学家们一直在优化药物递送系统，开发出一系列例如LNPs、聚合物纳米颗粒和无机纳米颗粒(统称为纳米药物)等的载体将药物输送到特定的细胞或器官。目前，超过20款纳米药物获FDA批准上市，这些药物携带不同的有效载荷，但大部分的纳米药物都是化药和其他小分子药物。外泌体的尺寸与纳米颗粒相似(约30-150nm)，相比现有的递送平台，有3个关键特征可以使外泌体更加有优势：免疫原性更低、毒性更低、更能跨越血脑屏障(BBB)等生物屏障。
外泌体的免疫原性较低，因此能够实现重复给药，克服病毒载体在重复给药问题上的障碍。此外，纳米颗粒也存在一定的免疫原性问题，因为人体还是会将纳米颗粒识别为外来物质。
能穿越BBB对于递送载体来说也是非常关键的优势。在2011年发表于Nature Biotechnology上的一篇论文中，牛津大学的Matthew Wood及其同事指出，静脉注射神经元归巢肽标记的外泌体能够穿越小鼠血脑屏障，并递送足够的siRNA来显著降低BACE（阿尔茨海默症的一个潜在靶点）的表达。
 

不同应用

 

 

外泌体平台的灵活性以及可针对不同应用优化载荷的能力非常关键。Codiak公司将其外泌体候选产品设计成可以被肿瘤中的抗原呈递细胞吸收，避免被网状上皮系统摄取的形式，旨在通过不同的治疗方式来激活免疫系统以识别和杀伤肿瘤细胞。公司创始人Kalluri致力于使用外泌体靶向RAS（肿瘤中最常见的突变蛋白之一）。目前RAS领域的领先者是作用于致癌基因G12C突变体的小分子，但Kalluri的目光投向了G12D突变体，该突变常见于胰腺癌。研究证明，胰腺很容易接受静脉输注的外泌体，Kalluri的RASG12D含siRNA的外泌体提高了胰腺癌模型的存活率，该项目已由MD安德森癌症中心进行1期临床试验。 
PureTech公司采取了不同的方法，其目标是使用口服递送的外泌体将表达载体运输到胃肠道细胞中。然后，这些细胞将在原地生产治疗性蛋白，并通过淋巴系统将这些蛋白质释放到循环中。Evox公司正在让他们的外泌体装载治疗性蛋白，以弥补罕见代谢性疾病(如尿素循环紊乱)的遗传缺陷。

生产挑战

 

外泌体作为一种新型平台，不仅面临着科学方面的挑战，同时也面临着实践上的挑战，比如外泌体的生产制造问题。
科学家们曾利用超速离心法纯化外泌体，但这是一个费力耗时的过程，无法用于大规模生产。Codiak公司则用基于色谱和过滤的技术取代了超速离心，正是因为在生产改进方面先人一步，公司的领先候选产品迅速进入了I期临床试验。
PureTech也开发了一种简单的纯化方法，可以产生足够的外泌体用于临床。早期使用超速离心法每周能分离出约1014个外泌体，现在利用专有的纯化方法，约3天就能产生约1017个外泌体。此外，PureTech使用的外泌体是从乳清(一种经常被丢弃的奶酪生产副产品)中纯化而来，成本更低，且安全性也令人放心，因为来源本来就是可食用的。
 

未来前景

 

 

现在，所有的目光都聚焦在Codiak及其首个基于外泌体的疗法上。如果Codiak的候选产品被证明是安全的，那么之后的研究也将会转向提高疗效、改善组织选择性以及筛选最佳载荷等方面。
如果外泌体能够有效地将核苷酸疗法递送到特定的组织中，将开启基因医学的新时代，这一领域迄今为止一直受到递送问题的阻碍。此外，病毒理论上也可以被“装进”外泌体，保护AAVs不受免疫系统的影响，并使大量整合或非整合的DNA片段能够重复给药到特定组织中，甚至靶向细胞内蛋白质的抗体理论上也可以被“装进”外泌体中。
虽然大多数早期应用集中在核苷酸疗法的递送上，但外泌体可能还有更广泛的功能。领导Evox的Tony De Fougerolles则表示，目前外泌体领域呈现的所有这些机会让他想起了2004年左右的RNA干扰(RNAi)领域，当时科学家们对开发RNAi疗法充满期待。而现在，所有业界预测能够用外泌体做的事情（如siRNA肝外递送，mRNA的安全重复递送、基因编辑、AAV重复给药）都有可能完全改变这些领域。
 

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参考文献：
1. Megan Cully. Exosome-based candidates move into the clinic. 2020. DOI：10.1038/d41573-020-00220-y.

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