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纳米抗体临床转化新领域：肿瘤影像诊断

发布时间：2021-01-21 17:03     文章来源：未知     作者：普略生物

大多数哺乳动物抗体的IgG包含两条重链和两条轻链，科学家在鲨鱼和骆驼体内发现了只有重链的IgG（HCAb），并进一步开发了单域抗体(sdAb)，称之为纳米抗体或者VHH，分子量仅15KD。
纳米抗体具有相对分子质量小、人源化简单、亲和力高、稳定性高、可微生物表达、免疫原性低、穿透力强、可溶性好等优势，在疾病诊断和治疗方面备受关注。
一、纳米抗体开发常用靶点
目前纳米抗体的靶点主要是肿瘤细胞、免疫细胞等的胞外靶点（配体、受体、跨膜蛋白），如EGFR1 (HER1)/EGFR2 (HER2)/VEGFR2/c-Met/CXCR7等。
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常见的肿瘤微环境纳米抗体开发靶点[3]

二、纳米抗体用于肿瘤影像诊断
1、PET（正电子发射型计算机断层显像）
 
在PET成像中，同位素标记的抗体或者抗体片段被用于体内标记药物靶点，具有良好的特异性。纳米抗体由于分子量小，具有很好的组织穿透性，已被用于评估患者药物靶点分布以及肿瘤微环境研究。
68/67Ga或89Zr标记的EGFR抗体7D12是第一个在PET中使用的纳米抗体，显示出良好的肿瘤背景差。2016年68Ga标记的HER纳米抗体被用于乳腺癌HER2表达的评估[5]，之后还陆续开展了两个Ⅱ期临床试验。
 
肿瘤微环境中的髓系抑制细胞（MDSCs）是重要的免疫治疗耐药因素之一。在小鼠模型，89Zr标记的纳米抗体被用于 PET分析PD-1阻断治疗前后CD8+T细胞和CD11b+ MDSCs细胞的分布[6]。
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2、SPECT（单光子发射计算机断层扫描）
SPECT成像应用伽马发射的放射性同位素，使用99mTc标记纳米抗体，可以在临床检测药物靶点的分布情况，作为用药指导。
2019年上海第一人民医院核医学科与伦敦国王学院的联合研究使用99mTc标记的PD-L1单域抗体评估PD-L1在非小细胞肺癌患者体内表达，为免疫检查点抗体治疗提供基础。
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PD-L1在原发灶、淋巴结和骨转移灶的表达[7]

3、NIR荧光

PET和SPECT对患者都有放射线暴露，且同位素的衰减速度要求在注射后立刻进行影像检测，因此临床急需非同位素诊断方法。红外荧光检测作为非同位素诊断方法开始在研究靶点表达、根据成像区域指导手术切除、肿瘤微环境研究等。
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基于IRDye800CW标记HER2纳米抗体成像指导的手术切除[8]

4、基于超声的分子成像

超声是分子成像的重要分支，纳米珠可以作为超声造影剂。纳米珠携带肿瘤特异性抗体，辅助诊断肿瘤，常规的抗体分子量大，限制了达到靶部位的数量。
已有研究开始在小鼠模型中使用纳米抗体进行超声分子诊断。例如，使用携带anti-PMSA纳米抗体的纳米珠在异种移植小鼠模型进行前列腺癌成像。
三、小结
纳米抗体除了作为治疗性抗体具有天然优势外，作为影像诊断抗体也有独特优势，例如它比常规抗体更容易穿透至肿瘤核心，更方便完整的评估原发灶和转移灶靶点表达水平、耐药分子表达水平、微环境抑制性免疫细胞数量等。因此，基于纳米抗体开发影像诊断的伴随诊断试剂，可更好的回归临床，造福万千患者！
 

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参考文献：
1. A.S. Greenberg, et al., A new antigen receptor gene family that undergoes rearrangement and extensive somatic diversification in sharks. Nature. 1995.
2. C. Hamers-Casterman, et al., Naturally occurring antibodies devoid of light chains. Nature. 1993.
3. Elisha R Verhaar, et al.，Nanobodies in cancer. Semin Immunol. 2020.
4. M.J.W.D. Vosjan, et al., Facile labelling of an anti-epidermal growth factor receptor Nanobody with 68Ga via a novel bifunctional desferal chelate for immuno-PET. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2011.
5. M. Keyaerts. et al., Phase I study of 68Ga-HER2-Nanobody for PET/CT assessment of HER2 expression in breast carcinoma. J. Nucl. Med. 2016.
6. M. Rashidian, et al., Immuno-PET identifies the myeloid compartment as a key contributor to the outcome of the antitumor response under PD-1 blockade. PNAS. 2019.
7. Y. Xing, G. et al., Early phase I study of a 99mTc-labeled antiprogrammed death ligand-1 (PD-L1) single-domain antibody in SPECT/CT assessment of PD-L1 expression in non-small cell lung cancer. J. Nucl. Med. 2019.
8. P. Debie, M. Vanhoeij, et al., Improved debulking of peritoneal tumor implants by nearinfrared fluorescent nanobody image guidance in an experimental mouse model, Mol. Imaging Biol. 2018.
9. X. Fan, L. Wang, Y. Guo, Z. Tu, L. Li, H. Tong, Y. Xu, R. Li, K. Fang, Ultrasonic nanobubbles carrying anti-PSMA nanobody: Construction and application in prostate cancer-targeted imaging. PLoS One. 2015
 
 
 
 

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