肥胖症已成为21世纪最重要的公共卫生问题之一，目前全世界有三分之一的人口过重或肥胖。肥胖症不仅给患者健康造成负面影响，给患者生活带来诸多不便，同时带来诸多并发症，包括脂肪肝、肝硬化、心血管疾病、癌症等。高脂饮食是导致肥胖症的一个重要原因。高脂食物中的脂类成分易被肠胃吸收，经肝脏代谢后储存在脂肪组织，进而造成了体重增加与机体代谢异常。
近日，加州大学旧金山分校Davide Ruggero和杨浩君团队在《Nature Metabolism》杂志上发表了题为“The major cap-binding protein eIF4E regulates lipid homeostasis and diet-induced obesity”的文章，首次发现了调控真核蛋白翻译信使核糖核酸（mRNA）起始因子eIF4E可以抑制高脂食物引起的肥胖症和脂肪肝。作者发现通过基因编辑手段在小鼠中降低eIF4E，可以抑制高脂食物喂养下小鼠的体重体重增加，抑制脂肪在肝脏中的堆积，控制小鼠血糖。
此外，该研究还表明，该团队之前开发的已进入临床2期的抗癌药物eFT508（tomivosertib），能够选择性抑制eIF4E磷酸化，从而促进脂肪燃烧，即使在高脂肪饮食条件下，也不易增重。
临床前研究表明，eFT508单独使用能够增强抗肿瘤免疫力。临床试验研究表明，eFT508与免疫检查点抑制剂联合使用，可以克服癌症患者对免疫检查点抑制剂的耐药性，从而提高对检查点抑制剂的敏感性，产生更高的响应率。此外，eFT508与化疗药物紫杉醇联用治疗转移性乳腺癌的临床试验正在进行中。 总的来说，这项研究表明，eIF4E的活性在控制高脂饮食相关的肥胖中发挥重要的驱动作用，因此，针对eIF4E的药物，例如eFT508，有望用于治疗肥胖，及肥胖相关疾病。 许多研究证实了肥胖是导致癌症的重要因素，这项研究发现，抗癌药物eFT508能够有效促进脂肪燃烧，抑制肥胖，这也为进一步探究肥胖与癌症之间的关联提供有价值的新线索. 参考资料： [1]Crystal S. Conn, et al., The major cap-binding protein eIF4E regulates lipid homeostasis and diet-induced obesity. 2021. Doi:10.1038/s42255-021-00349-z.
Nature子刊 | 这款抗癌药物，能够促进脂肪燃烧，即使多吃也不胖
发布时间：2021-03-19 15:16 文章来源：未知 作者：普略生物
近日，加州大学旧金山分校Davide Ruggero和杨浩君团队在《Nature Metabolism》杂志上发表了题为“The major cap-binding protein eIF4E regulates lipid homeostasis and diet-induced obesity”的文章，首次发现了调控真核蛋白翻译信使核糖核酸（mRNA）起始因子eIF4E可以抑制高脂食物引起的肥胖症和脂肪肝。作者发现通过基因编辑手段在小鼠中降低eIF4E，可以抑制高脂食物喂养下小鼠的体重体重增加，抑制脂肪在肝脏中的堆积，控制小鼠血糖。
此外，该研究还表明，该团队之前开发的已进入临床2期的抗癌药物eFT508（tomivosertib），能够选择性抑制eIF4E磷酸化，从而促进脂肪燃烧，即使在高脂肪饮食条件下，也不易增重。
eIF4E是真核细胞中重要的翻译信使核糖核酸（mRNA）到蛋白的起始因子，Dr. Ruggero组曾发现，在小鼠中通过基因编辑孵育的只含有一个拷贝的eIF4E+/-小鼠，虽然只表达50%量的eIF4E，但是不影响小鼠整体的mRNA翻译，而是只针对性影响特定一类基因的表达，特别是一些致癌基因通路中的基因。在此项研究中，研究团队在5个月的时间里连续给正常野生型（WT）小鼠和eIF4E基因单拷贝敲除的杂合子（eIF4E+/-）小鼠喂食高脂肪食物。结果发现，杂合子小鼠增重仅为野生型小鼠的一半，这表明eIF4E与肥胖相关的脂肪储存有关。
高脂饮食导致的肥胖依赖eIF4E
肝脏是重要的调控脂代谢的场所，它调控着脂肪在身体中的吸收和运输。为了一步研究eIF4E在脂代谢中的作用，该文章作者取用高脂代谢喂养20周eIF4E+/-小鼠和野生型小鼠的肝脏，运用质谱技术进行蛋白质组学研究，发现了一组蛋白，在高脂食物的环境下在野生型小鼠的肝脏中大量表达，但是却并没有在eIF4E+/-小鼠中同样高表达，说明这组跟高脂食物代谢相关的蛋白的表达依赖于eIF4E。
高脂饮食中脂肪肝的发生及eIF4E通路分析
为了进一步了解eIF4E对脂代谢的影响，本文作者对高脂喂养的eIF4E+/-小鼠和野生型小鼠的肝脏的代谢物组学进行了研究，他们发现在eIF4E+/-中一组特定的脂代谢物Acyl-Carnitine明显降低，Acyl-carnitine是重要的传输脂肪酸进入线粒体进行脂肪酸分解的中间产物，它的减少暗示着eIF4E+/-肝脏中脂肪分解的提高。之前的研究曾表明Plin2表达量的减少曾经被发现会增加脂肪酸的分解 ，同时另一个在eIF4E+/-肝脏中降低表达的蛋白Scd1，也会间接调控脂肪酸向线粒体中的运送。为了验证eIF4E是否影响脂肪酸分解，本文作者提取高脂喂养的eIF4E+/-小鼠和野生型小鼠的肝脏中的线粒体，在体外进行脂肪酸分解检验，实验证明eIF4E+/-肝脏的线粒体确实有更高的分解脂肪酸的能力。同时，作者还发现高脂喂养的eIF4E+/-小鼠比野生型小鼠有更高的耗氧率，这一指标可以间接表明小鼠体内的能量消耗，表明。eIF4E+/-小鼠有更强的能力消耗能力。
eFT508通过选择性抑制丝裂原活化蛋白激酶相互作用激酶1/2（MNK1/2），在癌症免疫周期的多个节点起作用。
临床前研究表明，eFT508单独使用能够增强抗肿瘤免疫力。临床试验研究表明，eFT508与免疫检查点抑制剂联合使用，可以克服癌症患者对免疫检查点抑制剂的耐药性，从而提高对检查点抑制剂的敏感性，产生更高的响应率。此外，eFT508与化疗药物紫杉醇联用治疗转移性乳腺癌的临床试验正在进行中。
总的来说，这项研究表明，eIF4E的活性在控制高脂饮食相关的肥胖中发挥重要的驱动作用，因此，针对eIF4E的药物，例如eFT508，有望用于治疗肥胖，及肥胖相关疾病。
许多研究证实了肥胖是导致癌症的重要因素，这项研究发现，抗癌药物eFT508能够有效促进脂肪燃烧，抑制肥胖，这也为进一步探究肥胖与癌症之间的关联提供有价值的新线索.
参考资料：
[1]Crystal S. Conn, et al., The major cap-binding protein eIF4E regulates lipid homeostasis and diet-induced obesity. 2021. Doi:10.1038/s42255-021-00349-z.