Medical Research

肝细胞癌（HCC）是一种高死亡率的原发性肝癌，也是一种全球范围最常见的恶性肿瘤。遗传、吸烟、肥胖和糖尿病等是肝癌的主要危险因素。

很多人知道肝癌的发生与肝炎有关，但其实随着生活水平的提高，肥胖已经成为新的肝癌诱发新源头，美国疾病控制和预防中心的一份报告显示，在过去的十年中，40％的癌症与肥胖有关，超过种子选手“吸烟”成为癌症发生发展的主要原因。因此深入的探索肥胖与肝癌之间的作用机制是至关重要的。

近日，比利时VIB-KU鲁汶癌症生物学中心的研究团队在《Cancer Research》上发表了题为“Fat induces glucose metabolism in non-transformed liver cells and promotes liver tumorigenesis”的文章。该研究发现正常非癌性肝细胞接触大量脂肪后将采取与癌细胞相似的代谢方式，长期高脂肪饮食很可能导致肝细胞癌变，这一发现将饮食、肥胖与肝癌的发生直接联系了起来。

组织环境和营养物质的有效性是细胞过程的重要调节因子。诸多癌症的癌细胞研究最新证据也表明，与原发性肿瘤相比，营养物质的可利用性可以通过定义代谢依赖性、代谢肿瘤内异质性和转移的代谢组成直接调节细胞代谢。这些均强调了在增加营养供应的背景下研究细胞代谢的重要性。

虽然许多营养代谢研究集中在癌症，但大多数营养也由正常的非转化细胞处理。正常、未转化的细胞和癌细胞之间的一个主要区别是前者大多是静止的，只有在特定和受调控的情况下才会增殖，从而导致不同的代谢。在疾病条件下研究正常组织代谢，并比较不同组织之间的代谢可观察到一个信号独立的营养物质有效性代谢联系。

首先，研究人员测试了喂食高脂肪饮食小鼠在早期没有肿瘤出现时和在肿瘤形成晚期时肝脏组织的代谢变化。他们发现，在没有任何线索表明癌症正在发展前，肝细胞利用葡萄糖的方式就像肿瘤一样。这种大量消耗葡萄糖的方式是众所周知的癌症特征之一，即“Warburg效应”。

随后，研究人员研究了肿瘤完全形成后会发生什么，并测量了小鼠对葡萄糖的敏感性。

研究通讯作者、VIB-KU鲁汶癌症生物学中心细胞代谢和代谢调控实验室Sarah-Maria Fendt教授：“令人吃惊的是，尽管患有糖尿病，但喂食高脂肪饮食的患癌小鼠可以像健康小鼠一样轻松地消耗血液中的葡萄糖。”

研究者们还发现，脂肪可以直接改变肝脏中非转化细胞的代谢。使用葡萄糖¹³C6示踪技术测定八周HFD喂养后小鼠体内肝脏代谢，观察葡萄糖分子在细胞和组织中是如何被使用的。

结果发现，无论小鼠被喂食的是高脂肪饮食还是正常饮食，肿瘤组织都会以始终如一的方式分解葡萄糖。这些发现表明，当正常肝细胞向癌细胞转变时，它们的代谢会持续增加葡萄糖的消耗。由于高脂肪饮食在癌前就会引起这些变化，这可能意味着在高脂肪饮食下，非癌症肝组织更有可能癌变。

高脂肪饮食喂养的小鼠在受到葡萄糖刺激时表现出乳酸生成增加。随后，该团队测试这种类似变化会不会发生在人体中。他们测试了20名健康志愿者口服葡萄糖丸后的代谢反应，并观察到了腰围和乳酸生成之间的相关性。

研究团队还研究了这种效应的深层机制。他们发现，在任何癌症发生前，暴露于高脂肪的肝组织似乎在一种名为过氧化物酶体的细胞区室中使用另一种脂肪代谢途径。利用肝癌细胞，研究人员证实过氧化物酶体代谢增加了细胞应激和葡萄糖摄取。

这项研究证实了，脂肪可以诱导非转化肝细胞中葡萄糖介导的代谢变化，而这种变化，恰恰类似于肝细胞性肝癌中发现的代谢变化。