Adv. Mater. | 多细胞纳米接合器让肿瘤无处可逃

发布时间:2021-03-30 10:07     文章来源:未知     作者:普略生物

细胞膜包覆纳米粒子(CCNPs) 作为新一代仿生纳米制剂,它将细胞膜特有的生物学功能与化学合成材料的理化性质相结合,形成更有效的递药系统。在癌症的治疗中具有广阔的应用前景。光热疗法与癌症免疫疗法相结合的策略是目前最广泛研究,利用光热诱导免疫原性细胞死亡(ICD)来增强抗癌效果。然而,进一步提高其免疫治疗效果的策略尚不成熟
近日,山西医科大学张瑞平新加坡南洋理工大学浦侃裔等人Advanced Materials发表了题为“A Polymer Multicellular Nanoengager for Synergistic NIR-II Photothermal Immunotherapy”的文章,提出了一种通用的细胞膜涂层方法来开发用于癌症治疗的光热免疫制剂,可有效地抑制原发性和转移肿瘤的生长,形成显著地免疫记忆。


多细胞纳米接合器(SPNE)由一种NIR‐II吸收聚合物作为光热核,由免疫工程肿瘤细胞和树突状细胞(DC)形成的融合膜伪装成癌症疫苗的外壳,这种设计允许肿瘤细胞、DC和T细胞之间的多细胞结合与淋巴结和肿瘤的高聚集相关,SPNE的多细胞结合能力使肿瘤细胞、DCs和T细胞之间能够进行有效的交叉相互作用,导致相对于裸的或肿瘤细胞包覆的纳米粒子而言T细胞激活增强。如图1,为了在近红外窗口获得有效的吸收,通过施蒂勒反应合成了聚合物pBBTT, 将其与荧光染料NCBS进行掺杂获得近红外荧光属性。加入PEG-b-PPG-b-PEG,得到水溶性纳米粒子(SPNU)。

图1 协同近红外-ⅱ型光热免疫疗法的SPNE示意图

一、材料的合成与表征
研究人员将获得的SPNU(裸的)、SPNT(肿瘤包覆的),SPNE(融合膜包覆的)三种纳米粒子(如图2)放在透射电子显微镜下,显示出SPNE、SPNT和SPNU的均匀球形形貌。此外,三种纳米颗粒在激光照射的5个周期中,没有观察到这三种纳米粒子的最高溶液温度的明显变化,表明它们具有优异的光稳定性

图2 纳米粒子材料表征

二、体外多细胞接合效果
为了证明SPNE是否具有同源靶向能力并且能够促进癌症和免疫细胞之间的相互作用,研究人员将SPNU、SPNT和SPNE与4T1肿瘤细胞、树突状细胞和T细胞一起孵育,然后在共聚焦激光扫描显微镜下进行近红外荧光成像(CLSM)。结果表明SPNE的融合膜设计具有优越的的多细胞接合能力。

图3  SPNE的体外多细胞接合

三、体外免疫细胞激活
为了评估接种效果,研究人员将SPNU、SPNT或和SPNE在体外与树突状细胞和T细胞孵育48小时(图4)。结果显示SPNE在树突状细胞和T细胞上具有增强抗肿瘤免疫的双重接种效果的优势。
图4 体外免疫细胞活化分析
四、体内协同光热免疫疗法

研究人员给4T1荷瘤小鼠静脉注射SPNE或SPNU后,通过近红外荧光成像来评估SPNE和SPNU的最佳治疗窗(图5a,b)。在注射24h后,SPNE和SPNU注射小鼠肿瘤的荧光强度逐渐增加并达到峰值,此时,来自SPNE处理的小鼠的肿瘤的信号比来自SPNU处理的组的信号高1.8倍。说明了4T1荷瘤小鼠上检测了SPNE介导的近红外-ⅱ型光热免疫疗法的治疗效果更好

图5 体内近红外荧光成像
五、近红外-ⅱ型光热免疫疗法的系统免疫反应
为了评估长期抗肿瘤免疫,研究人员分析经SPNE和光照射处理并存活30天的小鼠淋巴结中的记忆性T细胞,与健康小鼠和经SPNE处理加上仅1天的近红外照射小鼠进行比较。治疗30天后,小鼠淋巴结中的T细胞(CD45+CD3+CD44+)比例约为治疗1天后的荷瘤小鼠和健康小鼠的6倍。而且,中枢记忆性T细胞(CD45+CD3+CD44+CD62L+)在30天后占小鼠淋巴结总T细胞的近50%,比其他两组高出≈5倍。这些数据证实了通过SPNE介导的光热免疫疗法建立的免疫记忆。
图6小鼠淋巴结中中枢记忆性T细胞的定量分析
六、结论
综上所述,此研究提出了一种协同光热免疫治疗的通用细胞膜涂层方法, 可以根除肿瘤并诱导免疫原性细胞死亡,进一步诱导抗肿瘤T细胞免疫,最终抑制肿瘤生长,防止转移,获得免疫记忆。

参考资料:

[1] Cheng Xu, et al.,A Polymer Multicellular Nanoengager for Synergistic NIR-II Photothermal Immunotherapy. Advanced Materials. 2021. Doi:10.1002/adma.202008061

 
 
 
 

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