COVID-19的大流行把mRNA疫苗推向整个生物药行业的C位。在COVID-19之前，mRNA疫苗已用于临床前和临床研究，包括流感，艾滋病毒，埃毒博拉病，狂犬病，疟疾，弓形虫病等。与常规疫苗相比，mRNA疫苗具有成本低、生产效率高、安全性高的优势，且拥有合成任何一种蛋白的潜能，因此，对于传统疫苗无力应对的新型传染性病毒有巨大应用潜力。然而，由于mRNA分子的不稳定性、先天免疫原性高及体内递送效率低等原因，mRNA疫苗的应用一直受到限制。要实现mRNA疫苗的广泛应用，需重点解决递送技术。mRNA 疫苗需要有合适的递送载体将其递送至体内，才能有更好的免疫效果，所以开发高效无毒的递送系统是 mRNA 疫苗成功的关键。 近日，美国乔治梅森大学生物工程系主任Michael D. Buschmann教授发表了题为“Nanomaterial Delivery Systems for mRNA Vaccines”的综述，阐述了mRNA传递系统的发展，总结SARS-CoV-2 mRNA疫苗的临床前和临床研究结果，重点介绍了目前SARS-CoV-2疫苗临床试验中使用的脂质纳米粒，并且对脂质纳米粒在mRNA疫苗中的作用进行了分析。
七、总结 在过去的二十年中，mRNA治疗学的进展是非同寻常的，首先是通过修饰核苷和序列工程来确定控制mRNA固有免疫原性的方法，以及mRNA在疫苗和其他治疗适应症中的应用。脂质纳米粒原型机的采用使得脂质纳米粒的递送效率比以前的系统提高了一个数量级，并且正在不断提高，这主要是由于新型可电离脂质的设计。mRNA-LNP的结构、功能、效价、靶向性和生物学特性，如佐剂性等许多方面仍有待于探索，以充分发挥这种强大的和具有变革性的治疗方式的潜力。参考资料：[1] Michael D Buschmann, et al.,Nanomaterial Delivery Systems for mRNA Vaccines. Vaccines . 2021. DOI：10.3390/vaccines9010065
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用于mRNA疫苗的纳米材料递送系统
发布时间：2021-04-09 11:49 文章来源：未知 作者：普略生物
COVID-19的大流行把mRNA疫苗推向整个生物药行业的C位。在COVID-19之前，mRNA疫苗已用于临床前和临床研究，包括流感，艾滋病毒，埃毒博拉病，狂犬病，疟疾，弓形虫病等。与常规疫苗相比，mRNA疫苗具有成本低、生产效率高、安全性高的优势，且拥有合成任何一种蛋白的潜能，因此，对于传统疫苗无力应对的新型传染性病毒有巨大应用潜力。然而，由于mRNA分子的不稳定性、先天免疫原性高及体内递送效率低等原因，mRNA疫苗的应用一直受到限制。要实现mRNA疫苗的广泛应用，需重点解决递送技术。mRNA 疫苗需要有合适的递送载体将其递送至体内，才能有更好的免疫效果，所以开发高效无毒的递送系统是 mRNA 疫苗成功的关键。
近日，美国乔治梅森大学生物工程系主任Michael D. Buschmann教授发表了题为“Nanomaterial Delivery Systems for mRNA Vaccines”的综述，阐述了mRNA传递系统的发展，总结SARS-CoV-2 mRNA疫苗的临床前和临床研究结果，重点介绍了目前SARS-CoV-2疫苗临床试验中使用的脂质纳米粒，并且对脂质纳米粒在mRNA疫苗中的作用进行了分析。
一、mRNA疫苗的早期递送系统
递送技术平台是 mRNA 疫苗的关键之一，已经有大量的mRNA制剂系统见诸报道，其中的很多已经进入临床试验阶段。这些制剂技术都是通过形成特殊的mRNA载体，来实现mRNA疫苗的递送，这些载体技术包括：鱼精蛋白载体技术、纳米颗粒脂质体载体技术、多聚体载体技术。
二、用于mRNA传递的聚合物
几十年来，阳离子聚合物已广泛用于核酸递送，例如poly(L-lysine), PEI, DEAE-dextran, PBAE和壳聚糖。在最简单的形式中，阳离子聚合物与核酸过量混合形成静电结合的阳离子聚合物。尽管已经开发出许多聚合物，但是它们在核酸递送方面还不如脂质纳米粒那么先进，并且将它们成功地应用于疫苗的动物研究数量有限。
三、用于当前SARS-CoV-2临床试验的脂质纳米颗粒的开发
最早使用的脂质体递送材料是阳离子脂质体。带正电荷的阳离子脂质体与带负电荷的 mRNA 通过经静电作用聚集形成多层囊状复合物，称为脂质体复合物 (lipoplex，LP)，复合物中包封的 mRNA 不易被 RNase 降解，能被成功递送至细胞翻译成功能性蛋白。2 - 二油酰基羟丙基 - 3-N，N，N - 三甲铵氯(DOTAP) 和二油酰磷脂酰乙醇胺 (DOPE) 是已被证实有效的递送载体。阳离子聚合物具有浓缩 mRNA 的作用，mRNA 与聚合物浓缩后被阳离子脂质体包裹在囊状空腔中则形成脂质体聚合物(lipopolyplex，LPR)。LPR 最早用于 DNA 转染，后来也用于 siRNA 和 mRNA 转染。
脂质体纳米粒 LNP 一般由被脂质双层壳包围的水性核心组成，脂质双层壳由不同的脂质组成，每种脂质都发挥着不同的功能。LNP 是目前主流的递送载体之一。 由于其比较容易被抗原呈递细胞吸收，因此最常被用于疫苗，目前三大mRNA疫苗巨头企业，Moderna、CureVac和BioNTech均采用了LNP递送技术。
对于mRNA疫苗，绝大多数研究和所有当前的临床试验都使用肌肉注射，而对皮内注射也进行了研究，通常与肌内途径平行。尽管到目前为止还没有高度发展，但是鼻内注射疫苗具有诸如激活等优点，可减少依赖于针为基础的免疫。
五、疫苗mRNA递送系统性能的决定因素
mRNA传递系统性能的决定因素是多因素和相互作用的，包括：（1）它们传递到适当细胞并有效地将mRNA释放到细胞质翻译机制的效力或能力；（2）它们的佐剂性，可以增强免疫应答；（3）使任何贡献最小化可能由注射部位过度炎症或全身分布和靶向表达引起的不良事件或毒性。
六、脂质纳米粒在当前SARS-CoV-2临床试验中的应用
在目前针对新型冠状病毒COVID19疫苗竞赛中，基于mRNA疫苗已初见成效，目前正在进行的mRNA疫苗人体试验共有八个，分别是由BioNTech/Pfizer、Moderna、CureVac、Sanofi/TranslateBio、Arcturus/Duke NUS新加坡医学院、伦敦帝国理工学院、泰国Chula-longkorn大学和Providence Therapeutics领导。
在过去的二十年中，mRNA治疗学的进展是非同寻常的，首先是通过修饰核苷和序列工程来确定控制mRNA固有免疫原性的方法，以及mRNA在疫苗和其他治疗适应症中的应用。脂质纳米粒原型机的采用使得脂质纳米粒的递送效率比以前的系统提高了一个数量级，并且正在不断提高，这主要是由于新型可电离脂质的设计。mRNA-LNP的结构、功能、效价、靶向性和生物学特性，如佐剂性等许多方面仍有待于探索，以充分发挥这种强大的和具有变革性的治疗方式的潜力。
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