Nature Genetics | 食道癌激活了隐藏在人类基因组中的古老病毒,也为癌症治疗提供新靶标

发布时间:2021-05-14 09:14     文章来源:未知     作者:百替生物

据世界卫生组织国际癌症研究署(IARC)发布的最新的2020年全球最新癌症负担数据,食道癌是世界年新增人数第8,年死亡人数第6的恶性肿瘤。而且,食道癌在中国尤为突出,全球每年新增和死亡的食道癌,均有超过一半在中国。

近日,哈佛医学院研究所 Adam Bass 团队在 《Nature Genetics 》在线发表了“Reprogramming of the esophageal squamous carcinoma epigenome by SOX2 promotes ADAR1 dependence” 的文章。该研究发现,食道癌中的促癌基因SOX2会激活嵌入人类基因组的古老逆转录病毒的表达,从而促使食道癌细胞对ADAR1产生依赖。

这些发现揭示了SOX2过表达食道癌的新弱点,阻断ADAR1很可能对食道癌有直接疗效,而且,还可能通过提高癌症免疫疗法对食道癌患者的效果,发挥更大价值。


 
该研究团队使用小鼠组织中创造出的食道类器官,发现食道癌中一种特定的促癌基因SOX2可以诱导许多ERV的表达。ERV的表达导致的双链RNA的积累,可能对细胞有毒性作用。研究团队进一步发现,ADAR1酶(一种双链特异性RNA编辑酶),可以快速降解这些双链RNA。现在,以PD-1/PD-L1抑制剂为代表癌症免疫疗法已经开始应用于一些食道癌患者的治疗,能够将患者生存期延长数月。鉴于上述发现,阻断ADAR1很可能对食道癌有直接疗效,而且,还可能通过提高癌症免疫疗法对食道癌患者的效果,发挥更大价值。
 

研究团队建立了一个食道类器官来模拟和追踪从正常食道到完全转化的癌症发展过程。该研究中的类器官从SOX2基因的过表达开始,SOX2基因扩增是食道癌的基因特征之一。通过食道类器官,研究团队分析了SOX2在正常组织和癌性组织中的活性差异,对同时具有SOX2过表达和抑癌基因p53/p16缺失的类器官研究发现,SOX2会开启各种致癌基因表达,还会激活内源逆转录病毒(ERV),让癌细胞更依赖于ADAR1。

这些发现揭示了SOX2过表达食道癌的新弱点,阻断ADAR1很可能对食道癌有直接疗效,而且,还可能通过提高癌症免疫疗法对食道癌患者的效果,发挥更大价值!

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