Medical Research

免疫检查点阻断(ICB)通过激活免疫系统，在肿瘤治疗中显示出潜在的临床优势。传统的ICB方法主要集中在以单克隆抗体为基础的治疗，如针对程序性细胞死亡-1(PD-1)、程序性细胞死亡配体-1(PD-L1)、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(CTLA4)的抗体等。遗憾的是，全身给药后抗体的暂时性和不稳定性，以及严重的“靶向却脱瘤”的问题。RNA干扰为干扰检查点的相互作用提供了另一种方法，但仍存在瞬时和不完全有效的问题。因此，探索一种更持久、更完整、更高响应性的治疗策略将是非常有意义的。RNA干扰提供了一种干扰检查点相互作用的替代方法，但它仍然存在瞬时和不完全有效的问题。

近日，四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室的巩长旸研究员团队在《Advanced Science》在线发表了“Programmable Unlocking Nano‐Matryoshka‐CRISPR Precisely Reverses Immunosuppression to Unleash Cascade Amplified Adaptive Immune Response”的文章，该团队设计了可编程的解套娃结构的CRISPR纳米系统(PUN@Cas-PT)，通过对CRISPR/Cas9激活的精确控制，实现了PD-L1和PTPN2细胞内的完全破坏，从而激发了级联放大的自适应免疫应答，增强了抗肿瘤免疫效应。

  虽然PUN在正常生理条件下是惰性的，但富含酶的肿瘤微环境和异常的细胞内氧化应激会触发PUN的可编程解锁，从而实现CRISPR/Cas9的纳米俄罗斯套娃样释放。CRISPR/Cas9的成功核定位确保了PD‐L1和PTPN2的高效破坏，通过撤销免疫检查点效应释放级联放大的适应性免疫应答。  

肿瘤细胞中PD‐L1的下调不仅会破坏PD‐1/PD‐L1的相互作用以减弱免疫监视逃避，而且还会刺激免疫T细胞产生强大的免疫应答以增强适应性免疫。同时，通过删除PTPN2来缓解JAK/STAT通路的抑制，PTPN2可促进肿瘤对依赖于IFN - γ的CD8+ T细胞的敏感性，从而进一步放大适应性免疫反应。

这种可编程的解套娃结构的CRISPR纳米系统(PUN@Cas-PT)，具有多级敏感特性，具有血液循环时间长、肿瘤识别精度高、肿瘤穿透深度大、溶酶体逃逸能力强、转染效率高等优点。此外，还表现出最佳的抗肿瘤效率和长期免疫记忆，毒性可忽略不计，这为目前的ICB治疗提供了一个有前途的替代方案。