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Medical Research

STTT | 最新发现！索拉非尼治疗肝细胞癌产生耐药的潜在机制

发布时间：2021-05-19 16:43     文章来源：未知     作者：百替生物

近年来，肝细胞癌（HCC）的治疗前景广阔，但仍面临严峻挑战。第一个靶向疗法索拉非尼将总生存期延长了数月。但是，抗药性经常发生，极大地限制了其功效。发现索拉非尼靶向电子传输链复合物，从而导致了活性氧（ROS）的产生。为了维持索拉非尼耐药性并进一步促进肿瘤进展，癌细胞制定了克服过量ROS产生并获得对氧化应激诱导的细胞死亡的抗性的策略。

近日，浙江大学蔡秀军团队在《Signal Transduction and Targeted Therapy 》在线发表了“UBQLN1 mediates sorafenib resistance through regulating mitochondrial biogenesis and ROS homeostasis by targeting PGC1β in hepatocellular carcinoma”文章，该研究探索了ROS在索拉非尼耐药性中的作用，并在耐索拉非尼的HCC细胞中发现了ROS水平降低。

索拉非尼是第一种获得FDA批准的多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可抑制肿瘤血管生成，并显示出对晚期HCC患者明显的临床益处。其疗效已在两项大型临床试验中得到证实，并且优于数十种其他分子药物。尽管有疗效，但索拉非尼的临床疗效在很大程度上受到耐药性发展的限制。耐药机制包括代谢重编程，上皮-间充质转化，PI3K / AKT和JAK / STAT通路失调和索拉非尼抑制血管生成的结果引起的低氧诱导反应。重要的是，据报道索拉非尼直接靶向电子转运链（ETC）络合物，从而导致了ROS的产生。索拉非尼的疗效和耐药性仍然难以捉摸，需要澄清。
线粒体产生大部分细胞ROS，尤其是对缺氧做出反应。最近，线粒体的生物发生与ROS的产生紧密相关。线粒体生物发生介导的ROS水平在索拉非尼耐药中的作用在HCC中尚待确定。
在这项研究中，发现索拉非尼耐药HCC细胞中的线粒体生物发生减少，从而缓解了ROS反应。机理研究表明，索拉非尼耐药HCC细胞中UBQLN1的上调加速了蛋白酶体介导的PGC1β的蛋白质降解，从而导致线粒体生物发生和ROS减少，最终诱导了索拉非尼耐药。这些发现可能为索拉非尼耐药中涉及线粒体生物发生和ROS稳态的新机制提供了可能，为肝癌患者提供了新的治疗靶点和策略。

参考资料：

[1]Xiujun Can, et al. UBQLN1 mediates sorafenib resistance through regulating mitochondrial biogenesis and ROS homeostasis by targeting PGC1β in hepatocellular carcinoma, Signal Transduction and Targeted Therapy, 2021.DOI:articles/s41392-021-00594-4

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