Medical Research

1型常规树突状细胞(cDC1s)是肿瘤免疫治疗中必不可少的，其缺失阻止了CD8⁺T细胞驱动的免疫原性肿瘤消退，降低了对过继性T细胞治疗或免疫检查点阻断疗法的反应。阻止cDC1 聚集到肿瘤微环境 (TME) 已成为肿瘤免疫逃避的一种手段，相反，增加TME中cDC1s的聚集、存活、扩展和功能可以增强肿瘤的免疫控制，是一种具有重大的应用前景的免疫治疗方法！

近日，弗朗西斯·克里克研究所的科学家们在《CELL》在线发表了“Secreted gelsolin inhibits DNGR-1-dependent cross-presentation and cancer immunity”论文，科学家们发现癌细胞分泌的一种蛋白质能让癌细胞逃避免疫系统的攻击，这种蛋白的大量存在与患者的存活率降低有关。

免疫系统在对癌细胞发起攻击时，CD8+T细胞的白细胞负责杀死肿瘤细胞。而在这些T细胞启动抗肿瘤反应之前，首先需要由另一组叫作“树突状细胞”的免疫细胞负责告诉它们攻击目标。为了把指令传递给T细胞，树突状细胞会从死去的癌细胞中吸收碎片，并将其存入特定的口袋吞噬体中。树突状细胞的受体分子与癌细胞碎片上的蛋白质F-actin相结合，触发口袋破裂，将碎片释放到细胞中被进一步处理并移动到表面，向附近的 T 细胞发出“存在肿瘤”的信号。

在对树突状细胞进行深入研究的过程中，研究团队发现癌细胞分泌出一种特殊的凝溶胶蛋白（sGSN），会干扰树突状细胞的受体分子与F-actin结合，从而干预树突状细胞发出信号。由于T细胞没有得到指令，肿瘤得以躲避免疫系统的杀伤。研究团队发现发现肝癌、头颈癌和胃癌患者的肿瘤中，sGSN水平较低的患者，存活率更高 。降低这种蛋白质的水平将有助于缓解与F-actin结合的竞争，并允许树突状细胞传达重要信息。在癌症模型的小鼠实验中，设法让凝溶胶蛋白活性降低，实验结果显示，有效地加强了检查点抑制剂等免疫疗法的反应，可以见得，树突状细胞在免疫系统对癌症的反应中起着至关重要的作用。

肿瘤细胞、周围环境和免疫系统之间的相互作用错综复杂。尽管有许多免疫疗法改善了某些癌症的治疗方式，但是否使用于所有癌症尚不明确，仍需继续开发潜在的疗法。以肿瘤中分泌的凝溶胶蛋白为靶点，同时不影响这种蛋白质在身体其他部位的活性，这为开发药物开辟了新途径，让更多不同类型癌症患者有可能受益于创新免疫疗法。

参考资料：

[1] Evangelos Giampazolias et al., Secreted gelsolin inhibits DNGR-1-dependent cross-presentation and cancer immunity. Cell, 2021 Doi: DOI:10.1016/j.cell.2021.05.021