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Medical Research

Biomaterials丨混合纳米囊泡用于光热-免疫治疗

发布时间：2021-06-22 16:15     文章来源：未知     作者：百替生物

CD47会在各种肿瘤细胞上过表达，并通过与信号调节蛋白α(SIRPα)结合以激活产生“别吃我”信号，进而导致其免疫逃逸单核吞噬系统(MPS)。理想的纳米载体应具备良好的生物相容性，可使其逃避单核吞噬细胞系统检测，在血液中循环的时间长，并且能在肿瘤部位最大限度地释放药物的靶向能力。然而实际应用中存在着血液中停留时间短、肿瘤细胞靶向性差以及MPS清除等问题，因此如何将治疗药物递送到肿瘤部位也是目前亟需解决的一个巨大挑战。

近日，中山大学刘杰教授在《Biomaterials》上在线发表了题为“Gene-engineered exosomes-thermosensitive liposomes hybrid nanovesicles by the blockade of CD47 signal for combined photothermal therapy and cancer immunotherapy”文章，该文章介绍了将基因工程化外泌体和载药的热敏脂质体相结合而设计的一种混合治疗型纳米囊泡hGLV。

外泌体(exos)是源自细胞的囊泡(直径30-200nm)，在血液、唾液和其他细胞外体液和细胞培养基中广泛存在。外泌体具有许多突出的特性，如良好的生物相容性、几乎无免疫原性、长半衰期和无毒性。外泌体在介导细胞间通讯、调节免疫反应方面也发挥着关键作用。此外，研究表明，外泌体由于从其亲本细胞遗传而来的同源表面粘附蛋白、mRNA、DNA 和脂质分子而具有先天归巢能力。更重要的是，外泌体表面CD47(一种跨膜蛋白)的表达有利于避免MPS的免疫清除，延长血液循环时间。CD47可以与其先天免疫细胞(如巨噬细胞)上的受体信号调节蛋白α(SIRPα) 相互作用，激活“不要吃我”信号。比如，靶向CD47-SIRPα信号的免疫治疗策略已被证明可以增加纳米载体靶向力并改善MPS对肿瘤细胞的吞噬作用。人CD47阻断单克隆抗体可提高肿瘤模型中的抗肿瘤效率，并通过激活T细胞来破坏免疫原性肿瘤。外泌体表面的CD47表达可能会先于肿瘤细胞与SIRPα竞争性结合，从而增强巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用。由于这些特征，外泌体作为药物递送的潜在平台引起了相当多的关注。然而，外泌体包裹货物的不足可能会限制其药物递送应用。
混合膜纳米囊泡或仿生纳米囊泡最近引起了广泛关注。通常，混合纳米囊泡是通过将细胞膜囊泡或外泌体与脂质体结合来制备的，这赋予脂质体生物功能，并在基于细胞外囊泡的药物递送系统的广泛应用。混合的纳米囊泡将具有细胞外囊泡和脂质体的优良特性，如良好的生物相容性、高负载能力、优异的靶向能力和对MPS的免疫逃避。
光热疗法(PTT)作为一种新的癌症疗法受到广泛关注，其不仅可以利用近红外(NIR)激光照射光热剂产生热疗来消融肿瘤细胞，也可用于有效控制药物的释放。研究证明，PTT联合免疫治疗可能比单独使用PTT或免疫治疗更有效。PTT可以诱导免疫原性细胞死亡(ICD)，并伴有损伤相关分子模式 (DAMP)，可以改善癌症免疫循环。PTT后消融肿瘤产生的肿瘤相关抗原，在免疫佐剂的存在下，可以刺激免疫反应。特别是，咪喹莫特R837作为免疫佐剂，是一种Toll样受体7(TLR7)激动剂，通过在免疫系统中广泛的直接和间接功能显示出有吸引力的抗肿瘤活性。
研究发现，过表达CD47的hGLV具有较长时间的血液循环，并可通过阻断CD47信号以改善巨噬细胞介导的肿瘤细胞吞噬作用。此外，hGLV能显著靶向小鼠的同源肿瘤，进而在肿瘤部位有效积累。在静脉注射后，负载hGLV的光热试剂可以在激光照射下实现光热治疗(PTT)并完全消除肿瘤，同时导致免疫原性细胞死亡以产生大量的肿瘤相关抗原，进而在免疫佐剂的帮助下促进树突状细胞的成熟，引发强烈的免疫反应。
此外，由于从其亲本CT26细胞中引入了同源外显子，hGLV可以有效地靶向CT26细胞并引起细胞分化。可以见得，混合治疗型纳米囊泡hGLV在癌症治疗的抗癌药物递送平台上极具发展前景。

参考资料：

[1]Lili Cheng. et al. Gene-engineered exosomes-thermosensitive liposomes hybrid nanovesicles by the blockade of CD47 signal for combined photothermal therapy and cancer immunotherapy. Biomaterials. 2021 DIO:10.1016/j.biomaterials.2021.120964


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