近日，上海交通大学任瑞宝等研究员在《Advanced Science》上在线发表了题为“Focal Adhesion Kinase (FAK) Inhibition SynergizeswithKRAS G12C Inhibitors in Treating Cancer through the Regulation of the FAK–YAP Signaling”的研究论文，证明了KRAS G12C的抑制会诱导焦黏性激酶(FAK)的持续激活，并表明由KRAS G12C抑制和FAK抑制剂(IN10018)组成的联合疗法能达到协同抗癌效果，可以同时减少抗药性的程度。
[1] Baoyuan Zhang, et al. Focal Adhesion Kinase (FAK) Inhibition SynergizeswithKRAS G12C Inhibitors in Treating Cancer through the Regulation of the FAK–YAP Signaling. Advanced Science. 2021. DOI : 10.1002/advs.202100250.
Adv. Sci. | 最新研究发现癌症对KRAS G12C抑制剂治疗具有耐药机制！
发布时间：2021-06-25 16:35 文章来源：未知 作者：百替生物
RAS致癌基因经常发生突变，其中KRAS突变是癌症发展中最普遍的基因驱动因素之一，约占13%的癌症的发病机制，由于确定可操作的靶点-抑制剂结合点极其困难，因此KRAS突变曾被认为是不可治愈的。
最近一项针对KRAS 12甘氨酸到半胱氨酸（G12C）突变的策略被证明是成功的，它是基于对半胱氨酸残基的共价修饰。这一策略被转化为一系列的KRAS G12C抑制剂，包括AMG510和MRTX849，虽然给抗肿瘤活性带来了希望，但它们会产生内在的或适应性的抗性，使这些治疗的长期效用受到严重限制。
近日，上海交通大学任瑞宝等研究员在《Advanced Science》上在线发表了题为“Focal Adhesion Kinase (FAK) Inhibition SynergizeswithKRAS G12C Inhibitors in Treating Cancer through the Regulation of the FAK–YAP Signaling”的研究论文，证明了KRAS G12C的抑制会诱导焦黏性激酶(FAK)的持续激活，并表明由KRAS G12C抑制和FAK抑制剂(IN10018)组成的联合疗法能达到协同抗癌效果，可以同时减少抗药性的程度。
局部粘附性激酶(FAK)是一种非受体激酶，发挥着调节细胞生长、细胞支架动态和信号转导的功能。FAK磷酸化(活性)形式的水平升高与多种癌症的预后不良有关，多种FAK抑制剂已被开发出来并作为抗癌药物进行临床试验。FAK作用于KRAS的下游，对它的抑制能有效地抑制KRAS突变型癌症的进展。
除了这些与KRAS的直接联系外，FAK信号的激活被认为是对靶向治疗产生耐药性的一种机制，特别是因为它对肿瘤微环境的多个方面产生影响。FAK的这种多方面的肿瘤相关功能促使我们对结合KRAS G12C和FAK的抑制是否会产生协同效应产生科学和医学兴趣。研究人员还对这种协同作用是否有助于克服耐药性感兴趣，这种耐药性对目前可用的KRAS G12C抑制剂的正确管理和部署构成挑战。
该研究发现FAK信号活动在KRAS G12C抑制剂的作用下会被适应性地诱导。将KRAS G12C抑制剂(AMG510或MRTX849)与临床阶段的小分子FAK抑制剂IN10018联合使用，对KRAS G12C突变癌症的多个癌细胞系、CDX和PDX模型产生了令人鼓舞的抗癌效果。另外还证明，FAK-YAP轴损害了KRAS G12C抑制剂的长期药物效果。
在显示FAK抑制或YAP敲除与KRAS G12C抑制剂治疗相结合时明显增强了癌细胞的杀伤力后，用不同的CDX和PDX模型测试的数据显示，AMG510作为单药治疗导致FAK相关的过度肿瘤纤维化，这是获得性耐药的一个常见原因。
综上，该研究表明，由KRAS G12C和FAK抑制剂组成的联合疗法如何实现协同抗癌效果，同时减少获得性耐药性，有可能使携带KRAS G12C突变的癌症的治疗效果最大化。
[1] Baoyuan Zhang, et al. Focal Adhesion Kinase (FAK) Inhibition SynergizeswithKRAS G12C Inhibitors in Treating Cancer through the Regulation of the FAK–YAP Signaling. Advanced Science. 2021. DOI : 10.1002/advs.202100250.