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Medical Research

Bio. Mater.​丨最新研究发现基因治疗可帮助纳米疫苗实现强效肿瘤免疫治疗！

发布时间：2021-07-01 13:32     文章来源：未知     作者：百替生物

肿瘤疫苗一直是人们高度关注的一种肿瘤免疫治疗策略，为解决蛋白质、多肽肿瘤疫苗存在的容易被人体清除、减弱疫苗的抗癌免疫反应等问题，人们开发了纳米疫苗以防止抗原的体内降解、提高疫苗在抗原呈递细胞中的递送效率。然而，肿瘤组织中存在着免疫抑制性机制，基于肿瘤纳米疫苗的免疫疗法依然无法高效发挥治疗效力。因此，开发高效纳米载体以诱导特异性的胞内免疫反应目前来看仍然是长期的挑战。
近日，中科院长春应化所陈学思院士团队在《Bioactive Materials》上在线发表一篇题为“Combining mannose receptor mediated nanovaccines and gene regulated PD-L1 blockade for boosting cancer immunotherapy”的文章，通过将糖基化纳米疫苗和基因调节PD-L1抑制剂相结合，开发了一种强大的肿瘤免疫治疗策略。
纳米疫苗制备过程中，研究人员首先利用缩聚反应构建了接枝了精氨酸基团的聚赖氨酸（PLL-RT）。为了提高免疫应答能力，研究人员进一步将具有树突细胞特异性靶向能力的甘露糖分子共价连接到PLL-RT上形成Man-PLL-RT。紧接着，带正电的Man-PLL-RT和带负电的抗原OVA以及CpG激动剂通过静电相互作用形成纳米疫苗Man-PLL-RT/OVA/CpG。表征显示，这一纳米疫苗的表面电势为17.8 mV，平均粒径为80.1 nm，展现出了对抗原和激动剂的高效装载能力。
成功制备Man-PLL-RT/OVA/CpG纳米疫苗后，研究人员研究了其在骨髓源性树突细胞（BMDCs）中的胞内吸收和激活能力。当引入了甘露糖靶向配体后，抗原和激动剂在树突细胞胞内的递送效率显著增加，表明甘露糖受体介导的胞内吸收可极大提升纳米疫苗的内化作用。高效的细胞内吞对于树突细胞的活化来说是非常重要的，因此研究利用流式细胞技术测定了纳米疫苗活化树突细胞的能力。在与纳米疫苗共孵育24小时后，纳米疫苗展现出了对成熟BMDCs表面标志物CD86表达的上调能力，这说明纳米疫苗能够最优地活化BMDCs。细胞因子检测也佐证了纳米疫苗能够最高效地活化BMDCs，同时这些结构也证明了该纳米疫苗是通过MHC Ⅰ通路进行细胞活化。
为了实现基因治疗的目的，作者还构建同样基于PLL-RT的基因递送系统。作者合成了PLL-RT/pDNA复合物，再通过引入透明质酸（HA）形成HA/PLL-RT/pDNA纳米颗粒，不仅屏蔽复合物的正电荷，也能够提高递送系统对肿瘤组织的靶向能力。由于透明质酸受体的存在，HA/PLL-RT/pDNA的内吞效率提升明显，进而可显著强化纳米颗粒的转染活性。为了实现与免疫治疗的协同作用，该递送系统装载shPD-L1形成HA/PLL-RT/ shPD-L1纳米颗粒。研究显示，该纳米颗粒在细胞层面可诱导PD-L1产生68.5%的表达下调程度。

Man-PLL-RT/OVA/CpG纳米疫苗和HA/PLL-RT/ shPD-L1纳米颗粒的联合治疗在活体实验中取得了显著的抗癌效果，为了深入分析这一联合治疗的抗癌机制，作者对肿瘤等组织进行了全面的免疫学评价。纳米疫苗单一治疗和联合治疗模式都能够显著增加CD11c+CD86+成熟树突细胞在淋巴结中的占比，表明纳米疫苗可在体内有效激活树突细胞。不仅如此，对肿瘤组织进行单细胞分析可知，联合治疗还能够直接诱导瘤内免疫细胞的活化，同时减少免疫抑制性细胞的活化、缓解肿瘤的免疫抑制性微环境。此外，联合治疗后活体血清中的促炎性细胞因子也得到了上调，与免疫细胞一道强化了免疫治疗的抗癌作用。

综上，该团队设计制备的甘露糖改性纳米疫苗载体，通过共装载抗原卵清蛋白（OVA）和胞嘧啶-磷酸盐-鸟嘌呤基序（CpG），可在树突细胞中实现内吞、成熟和交叉呈递。进一步结合基因调节PD-L1抑制剂，该纳米疫苗展现出了显著的肿瘤抑制能力，为提高免疫疗法效力提供了协同治疗思路！

参考资料：
[1] Jie Chen, et al. Combining mannose receptor mediated nanovaccines and gene regulated PD-L1 blockade for boosting cancer immunotherapy. Bioactive Materials. 2021. DOI : 10.1016/j.bioactmat.2021.05.036.
 
 

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