近日，新加坡国立大学于强，中山大学吴小剑等人共同通讯在《Nature Communications》上在线发表一篇题为“Stromal induction of BRD4 phosphorylation Results in Chromatin Remodeling and BET inhibitor Resistance in Colorectal Cancer”的研究论文，该研究展示了癌症相关的成纤维细胞(CAF)激活的基质信号，interleukin-6/8-JAK2，在结直肠癌中诱导BRD4酪氨酸97/98位点磷酸化，由于与去泛素化酶UCHL3的相互作用导致BRD4稳定。BRD4酪氨酸97/98的磷酸化也显示出与染色质的结合增加，但与BET抑制剂的结合减少，导致对BET抑制剂的抗性。
参考资料：[1]Wenyu Wang, et al. Stromal induction of BRD4 phosphorylation Results in Chromatin Remodeling and BET inhibitor Resistance in Colorectal Cancer. Nature Communications. 2021. DOI : 10.1038/s41467-021-24687-4.
Nat. Commun. | BRD4磷酸化可直接导致结直肠癌染色质重塑
发布时间：2021-07-23 08:42 文章来源：未知 作者：百替生物
BRD4是一种Bromodomain及Extraterminal(BET)蛋白家族成员，是一种很有前景的抗癌药物靶点。然而，对靶向BRD4的BET抑制剂的耐药性在实体瘤中很常见。
目前，多种BET抑制剂(BETi)已显示出诱导癌细胞凋亡和肿瘤消退的前景，并已进入多项临床试验，包括结直肠癌(CRC)和许多其他实体癌。然而，BET抑制剂耐药性经常出现在各种癌症类型中。特别是，实体瘤中的BETi不如血液系统恶性肿瘤有效。此外，尽管BETi在体外具有反应性，但在体内异种移植模型中仅显示出适度的影响。这些表明可能与肿瘤微环境(TME)相关的外在耐药机制。此外，已经表明SPOP的失活突变、BRD4的E3 泛素连接酶或去泛素化酶DUB3的失调导致BRD4蛋白稳定，从而导致对BETi的内在抗性。
近日，新加坡国立大学于强，中山大学吴小剑等人共同通讯在《Nature Communications》上在线发表一篇题为“Stromal induction of BRD4 phosphorylation Results in Chromatin Remodeling and BET inhibitor Resistance in Colorectal Cancer”的研究论文，该研究展示了癌症相关的成纤维细胞(CAF)激活的基质信号，interleukin-6/8-JAK2，在结直肠癌中诱导BRD4酪氨酸97/98位点磷酸化，由于与去泛素化酶UCHL3的相互作用导致BRD4稳定。BRD4酪氨酸97/98的磷酸化也显示出与染色质的结合增加，但与BET抑制剂的结合减少，导致对BET抑制剂的抗性。
目前，已经开发出几种BET抑制剂，例如dBET1、MZ1，它们采用蛋白水解靶向嵌合体(PROTACs)技术降解BRD4，以克服由BRD4稳定引起的BET抗性。然而，也报道了对BET-PROTAC的抗性，尽管其机制需要进一步研究。值得注意的是，在 JQ1的结合口袋中有几个BRD4的关键残基，包括酪氨酸97，它们对于JQ1抑制BRD4活性很重要。这些残基的修饰可能会改变BETi与BRD4的结合亲和力，这导致当前BET抑制剂(包括 BET-PROTAC)的治疗失败。
肿瘤微环境分泌的促炎因子是癌症的重要标志，它对肿瘤发生、转移和治疗耐药性的几乎所有方面都有贡献。虽然众所周知，促炎因子通过激活重要的信号通路促进肿瘤发生，但很少研究它们是否以及如何与癌症表观遗传景观相互作用，包括染色质调制以塑造肿瘤的生物学行为。
该研究试图检查TME分泌的炎症因子在CRC的表观遗传调控中的作用。使用患者来源的CRC细胞，分析了炎症细胞因子诱导的CRC染色质调节因子，并确定BRD4作为关键的表观遗传调节剂，可以通过旁分泌IL6和IL8介导的JAK2信号传导激活。总之，该研究揭示了BRD4激活和BET抑制剂耐药性的机制，这为制定更有效治疗CRC的策略提供了基本原理。