据数据显示，在乳腺癌患者中，约75%患有雌激素受体α（ERα）阳性乳腺癌。这类癌症目前不可治愈，由于部分肿瘤细胞的存活几率比较大，从而导致原发性肿瘤出现新发或获得性耐药，诱发肿瘤转移。近日，美国伊利诺伊大学香槟分校的研究团队在《Science Translational Medicine》在线发表了一篇题为“A small-molecule activator of the unfolded protein response eradicates human breast tumors in mice ”的研究论文，研究发现新型分子化合物ErSO能与乳腺癌细胞上的雌激素受体结合，增强癌细胞中的a-UPR信号通路，从而保证抗癌药物更易杀死癌细胞。
参考资料：[1]Matthew W. Boudreau, et al. A small-molecule activator of the unfolded protein response eradicates human breast tumors in mice. Science Translational Medicine. 2021. DOI : 10.1126/scitranslmed.abf1383.
Sci. Transl. Med. | 击败耐药性，根除癌细胞！无复发、无转移的乳腺癌新药重磅出炉
发布时间：2021-07-28 08:47 文章来源：未知 作者：百替生物
首先，该项研究对ErSO进行了体外试验，试验结果表明，ErSO能够在体外激活预期未折叠蛋白反应（a-UPR），诱导ERα阳性乳腺癌细胞的快速和选择性坏死。随后，研究人员在几种临床前原位和转移小鼠模型上对ErSO进行了体内试验，这些小鼠模型携带着不同的人乳腺癌细胞系异种移植物或患者源性乳腺肿瘤。试验结果表明，每周用ErSO进行一次静脉注射或口服，在最高剂量下，肿瘤完全消退。
研究人员还对ErSO诱导突变ERα肿瘤消退的能力进行了试验，他们在小鼠体内使用荧光素酶转染了含有Y537S或D538G突变的T47D和MCF-7乳腺癌细胞，将小鼠分为TYS-、TDG-、MYS-和MDG-四种模型。试验结果表明，肿瘤都有明显消退的现象，其中18个肿瘤已经消退到无法检测的程度。
接下来，研究人员评估了ErSO是否在TYS-小鼠模型中引起了持久的反应。试验结果表明，在停止ErSO治疗后6个月内，没有一只小鼠出现肿瘤复发。小鼠在接受次优剂量ErSO治疗后，肿瘤表现出接近完全消退，而重新生长的肿瘤对第二个周期的ErSO治疗仍然完全敏感，17个复发的肿瘤中有16个消退在95%以上，有11个已消退到无法检测。
综上，该研究中的小分子新药ErSO通过过度激活肿瘤细胞保护通路，从而诱导肿瘤消退，防止肿瘤的复发与转移，抑制肿瘤耐药性的出现，为已知靶点的肿瘤治疗提供新的研究视角。