弥漫性中线胶质瘤(DMGs)是儿童脑肿瘤普遍致命的元凶之一，当H3-3A或者H3C2等编码组蛋白H3的基因出现杂合突变，导致第27位赖氨酸被蛋氨酸所取代时，DMGs肿瘤便会出现。有科学家研究发现，K27M组蛋白的突变不仅会导致甲基化修饰显著降低，还会造成乙酰化修饰增高，但是肿瘤细胞中的这种变化对表观遗传修饰景观的影响是如何导致DMGs肿瘤产生和发展的还尚不明确。 近日，Adrian P. Bracken研究组、Gerard L. Brien以及Steven M. Pollard研究组在《Nature Genetics》在线发表了一篇题为“Simultaneous disruption of PRC2 and enhancer function underlies histone H3.3-K27M oncogenic activity in human hindbrain neural stem cells”的研究论文，揭开在人类后脑神经干细胞中同时阻断PRC2和增强子功能是组蛋白H3.3-K27M致瘤活性的基础这一具体分子机制。
参考资料：[1]Gerard L. Brien, et al. Simultaneous disruption of PRC2 and enhancer function underlies histone H3.3-K27M oncogenic activity in human hindbrain neural stem cells. Nature Genetics. 2021. DOI : 10.1038/s41588-021-00897-w.
Nat. Genet. | 组蛋白H3.3-K27M致瘤活性的分子机制
发布时间：2021-07-30 14:43 文章来源：未知 作者：百替生物
弥漫性中线胶质瘤(DMGs)是儿童脑肿瘤普遍致命的元凶之一，当H3-3A或者H3C2等编码组蛋白H3的基因出现杂合突变，导致第27位赖氨酸被蛋氨酸所取代时，DMGs肿瘤便会出现。有科学家研究发现，K27M组蛋白的突变不仅会导致甲基化修饰显著降低，还会造成乙酰化修饰增高，但是肿瘤细胞中的这种变化对表观遗传修饰景观的影响是如何导致DMGs肿瘤产生和发展的还尚不明确。
近日，Adrian P. Bracken研究组、Gerard L. Brien以及Steven M. Pollard研究组在《Nature Genetics》在线发表了一篇题为“Simultaneous disruption of PRC2 and enhancer function underlies histone H3.3-K27M oncogenic activity in human hindbrain neural stem cells”的研究论文，揭开在人类后脑神经干细胞中同时阻断PRC2和增强子功能是组蛋白H3.3-K27M致瘤活性的基础这一具体分子机制。
组蛋白H3具有特异性的时空特异性分布，大多数的H3.3-K27M突变主要出现在后脑区域。因此，研究人员希望建立一个胎儿后脑区域的相关发育模型。人胎儿后脑神经干细胞可以在体外重现了原发性K27M突变肿瘤的转录特征，与前脑来源的神经干细胞不同，后脑来源的神经干细胞对H3.3-K27M致瘤活性敏感。
研究人员利用该模型对H3.3-K27M在后脑胶质瘤形成早期阶段的转录和表观遗传景观的基因组结果进行检测。研究人员发现，在引入H3.3-K27M突变后H3K27me2/3的水平会出现显著地降低，同时伴随着H3K27ac的显著升高。接下来，研究人员对H3.3-K27M诱导的整体基因表达变化进行了评估，发现有728个基因上调、1140个基因下调这样的一个相对广泛的转录反应。
首先，研究人员对H3.3-K27M致癌突变对H3的分布的影响进行检测。通过对染色质景观的检测，研究人员发现H3.3-K27M的突变并不会影响组蛋白H3的分布，也就是说这种表观遗传修饰景观的变化并非组蛋白本身的总量或者分布模式发生了变化。
进一步地，研究人员进行了ChIP-seq检测野生型与H3.3-K27M全基因中发生的变化。该检测中可以将基因组区域分为三种类型，H3K27ac标记的活跃启动子区域、H3K27ac标记的活跃的增强子区域以及SUZ12所标记的PRC2复合物靶点启动子区域。研究人员发现，H3.3-K27M大部分会在活跃的启动子以及增强子区域呈现分布，但是很小程度上留在PRC2靶点区域。
研究人员对神经干细胞中H3.3-K27M的全局动态变化过程进行量化，发现甲基化的降低会造成H3K27ac乙酰化的升高。另外，H3,3-K27M会破坏活跃的调控区域包括基因增强子等，可能通过阻碍神经干细胞的分化从而促进肿瘤发生。
总的来说，该研究使用人类胎儿后脑神经干细胞体外培养对H3.3-K27M突变背景下的表观遗传基因组景观的影响进行解释，H3.3-K27M的突变通过破坏PRC2以及增强子的动能将神经干细胞锁定在不成熟的表观遗传基因组的状态，从而驱动肿瘤的发生，为肿瘤机制研究开拓了新策略！