免疫检查点抑制剂(ICI)已成为治疗各种实体瘤，包括胃-食管腺癌(GEA)的重要范式转变。凭借KEYNOTE-059和181试验的有希望的结果，美国食品和药物管理局批准派姆单抗用于治疗程序性死亡配体1(PD-L1)阳性晚期食管腺癌(EA)、胃食管交界处(GEJ)和胃腺癌(GA)。然而，许多患有PD-L1 CPS Ç10 肿瘤的患者可能表现出对ICI 的固有耐药性。最近，CheckMate 649和ATTRACTION-4试验都表明，在GEA的一线治疗中，纳武利尤单抗(nivolumab)联合化疗比单独化疗显著提高了无进展生存期(PFS)。新出现的数据表明，特定的分子改变与PD-L1表达相关。癌症基因组图谱(TCGA)项目已经确定了Epsteine Barr病毒(EBV)亚型，其特征是PD-L1在GEJ/GAs中的扩增和高表达。ARID1A也被发现通过激活GAs中的蛋白激酶B(AKT)信号传导导致高 PD-L1表达。这些GAs分析主要集中在特定分子特征与PD-L1表达的关联上，而没有进一步探索对ICI疗效的影响。尽管对EA中分子改变对PD-L1表达的影响知之甚少，但据报道EA和GA具有相似的分子特征。对临床和分子特征与PD-L1 CPS之间关联的进一步了解可能对患者提供新的治疗选择。近日，北京大学研究团队在《Annals of Oncology》上在线发表题了一篇题为“Distinct genomic landscapes of gastroesophageal adenocarcinoma depending on PD-L1 expression identify mutations in RAS–MAPK pathway and TP53 as potential predictors of immunotherapy efficacy”的研究论文，该研究使用二代测序在三组PD-L1 CPS≥10，高；CPS=1-9，中等；CPS<1，低)中比较了2518个GEA的基因组改变，基于纪念斯隆凯特琳癌症中心和癌症基因组图谱数据库评估了基因突变对免疫检查点抑制剂(ICI)和肿瘤免疫环境功效的影响。
该研究发现高、中和低CPS分别出现在18%、54%和28%的GEA中。PD-L1阳性在女性和来自转移部位的组织中不太普遍。PD-L1 CPS与错配修复缺陷/微卫星不稳定性高呈正相关，但与肿瘤突变负荷分布无关。在错配修复能力和微卫星稳定性(pMMR&MSS)亚组中，KRAS、TP53和RAS-丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径突变的肿瘤与较高的PD-L1 CPS相关。与野生型(WT)患者相比，具有RAS-MAPK通路改变的ICI患者的总生存期(OS)更长[27个月vs13个月，风险比(HR)=0.36，95%置信区间(CI)：0.19-0.7，P=0.016]，并且在MSS亚组中观察到类似的趋势(P=0.11)。相比之下，与MSS亚组中的TP53-WT患者相比，具有TP53突变的患者来自ICI的OS更差(5个月vs21个月，HR=2.39，95%CI：1.24-4.61，P=0.016)。总之，这是调查具有不同PD-L1 CPS的GEA不同基因组景观的最大研究。该研究数据可能为使用TP53和RAS-MAPK通路中的突变选择患者以及在GEA中开发合理的联合免疫疗法提供新的见解。参考资料：[1]J.Y.Wang, et al. Distinct genomic landscapes of gastroesophageal adenocarcinoma depending on PD-L1 expression identify mutations in RAS–MAPK pathway and TP53 as potential predictors of immunotherapy efficacy. Annals of Oncology. 2021. DOI : 10.1016/j.annonc.2021.03.203.
Ann. Oncol. | 最新研究发现TP53可作为胃食管腺癌免疫治疗效果的潜在预测因子
发布时间：2021-08-02 17:44 文章来源：未知 作者：百替生物