近日，来自美国麻省综合医院的Thorsten R. Mempel和Francesco Marangoni团队在《Cell》上在线发表了一篇题为“Expansion of tumor-associated Treg cells upon disruption of a CTLA-4-dependent feedback loop ”的文章，研究发现Treg细胞通过CTLA-4和CD28依赖的反馈环自我调节，调节其群体大小以适应局部共刺激的程度，这种Treg轴的破坏对于阻断肿瘤耐受和增强CTLA-4阻断的效果至关重要。
参考资料：[1]Francesco Marangoni, et al. Expansion of tumor-associated Treg cells upon disruption of a CTLA-4-dependent feedback loop. Cell. 2021. DOI : 10.1016/j.cell.2021.05.027.
Cell | CTLA-4依赖性反馈环的破坏可促进肿瘤相关Treg细胞的过度增殖
发布时间：2021-08-10 12:14 文章来源：未知 作者：百替生物
近日，来自美国麻省综合医院的Thorsten R. Mempel和Francesco Marangoni团队在《Cell》上在线发表了一篇题为“Expansion of tumor-associated Treg cells upon disruption of a CTLA-4-dependent feedback loop ”的文章，研究发现Treg细胞通过CTLA-4和CD28依赖的反馈环自我调节，调节其群体大小以适应局部共刺激的程度，这种Treg轴的破坏对于阻断肿瘤耐受和增强CTLA-4阻断的效果至关重要。
研究人员应用NFAT-GFP融合作为TCR荧光报告系统以通过体内成像检查肿瘤组织中Treg细胞活化的单细胞动力学，随后应用一种Treg细胞强烈抑制抗肿瘤免疫的小鼠模型，并进行MP-IVM分析，过继转移的Foxp3+Treg细胞和Foxp3-Th细胞在肿瘤中积聚。通过观察，研究人员发现与Tregs相比，几乎所有Th细胞都以高速迁移，没有停滞，表明多克隆Treg细胞库是被预先富集以识别肿瘤相关的传统树突状细胞所呈递的抗原，而大多数Th细胞并不能识别这些抗原。如果消除cDCs，同时使用功能性S1P受体拮抗剂FTY720阻断淋巴细胞从次级淋巴器官流出 ，可以观察到肿瘤相关Treg细胞丰度降低，增殖减少，且其活化标记物如CTLA-4的表达进一步降低，提示cDCs在局部Treg细胞活化和维持其在TME中群体大小中的作用。
此外，研究人员还观察到，Treg和Th细胞如何与呈递同源抗原的APC相互作用的差异不是由TCR亲和力的内在差异驱动的，而主要是由Treg细胞进入TME引起的变化驱动的，包括改变的APCs功能。那么Treg细胞如何影响Th细胞与APCs的相互作用呢？考虑到先前报道的Treg细胞可以利用CTLA-4减少SLO中APCs上的CD80和CD86的数量，以及肿瘤浸润性Treg细胞上CTLA-4的高表达，研究人员假设Treg细胞通过降低APCs共刺激能力来负调节肿瘤中T细胞与APCs相互作用的稳定性。为了验证这个假设，研究人员使用CTLA-4抗体4F10来阻断CTLA-4功能，与预期一致，观察到cDCs上的CD80/CD86表达增加，表明CTLA-4限制了CD80和CD86在肿瘤浸润cDCs上的表达，从而限制了局部Treg细胞的增殖。
先前研究已经报道Treg细胞的发育和外周稳态需要CD28以维持其在TME中的功能。那么Treg细胞是否是通过CTLA-4调节APC上CD28配体CD80/CD86的密度来限制自身在效应位点的增殖呢？为此，研究人员研究了CD28缺陷的Treg细胞对TME中CTLA-4阻断的反应，在CD28lo小鼠中的Treg细胞增殖率显著低于CD28hi小鼠，表明在TME中需要CD28来维持Treg细胞的增殖。
研究人员通过三苯氧胺处理Foxp3creERT2 x CnBf/f MC38荷瘤小鼠，通过敲除CnB来阻止Treg细胞活化。试验结果表明，4F10和Treg细胞失活联合会导致超过三分之一的动物中MC38肿瘤消失。也就是说，尽管Treg细胞利用CTLA-4抑制抗肿瘤免疫，但在CTLA-4阻断后，Treg细胞部署了替代的抑制机制来继续阻碍肿瘤的清除，该研究结果为临床肿瘤免疫治疗开拓了新思路！