近日，中山大学郭德银团队在《Signal Transduction and Targeted Therapy》上在线发表了一篇题为“Modulating the tumor microenvironment via oncolytic virus and PI3K inhibition synergistically restores immune checkpoint therapy response in PTEN-deficient glioblastoma”的研究论文，该研究引入了“化学/生物/免疫”三联疗法的合理设计，以克服PTEN缺陷型GBM的免疫抗性。
为了探索克服PTEN缺陷型GBM对ICB治疗的抗性的可能治疗途径，该研究使用小发夹RNA(shRNA)建立了PTEN敲低GL261细胞系，并在C57小鼠中设计了原位异种移植模型。正如预期的那样，抗PD-1治疗抑制了肿瘤生长并延长了接种GL261-shNC的小鼠的存活时间，但在接种GL261-shPTEN的小鼠中则不然。PTEN缺乏还减少了GL261-shPTEN小鼠中CD8+T细胞的数量，这与具有PTEN突变的GBM患者的临床观察结果相似。接下来探讨了PTEN缺乏对OV治疗反应的影响。在裸鼠的皮下异种移植物中，VSVΔ51(一种来自水疱性口炎病毒(VSV)的工程化OV株)的处理显著抑制了肿瘤生长并诱导了PTEN缺陷异种移植物中的细胞凋亡，但在PTEN完整的异种移植物中则不然。该研究进一步证实PTEN可以调节不同神经胶质瘤细胞系中OV的复制和溶瘤。从机制上讲，PTEN通过不依赖PI3K的方式调节I型干扰素途径。总的来说，PTEN缺陷型GBM对PD-1阻断和OV治疗的不同反应促使探索联合治疗的效果。该研究探索了添加OV是否可以改善PD-1阻断剂和PI3K抑制剂在PTEN缺陷肿瘤中的作用。引人注目的是，三联疗法在八只(62％)小鼠中的五只(62％)小鼠中诱导肿瘤消退并改善存活并完全根除肿瘤。为了系统地分析浸润到肿瘤中的免疫细胞，该研究进行了流式细胞术分析。三联疗法增加了CD8+效应T细胞(Teffs)的百分比并降低了调节性T细胞(Tregs)的数量，导致Teffs与Tregs的比率增加。与其他治疗相比，三联疗法还显著增加了干扰素-γ和颗粒酶-B阳性CD8+T细胞。耗竭研究表明，肿瘤消退依赖于CD8+T细胞和CD4+T细胞，而不是巨噬细胞。重要组织的组织学分析显示没有显著的异常病理变化。大多数再次攻击的小鼠没有死于新的肿瘤，而所有年龄匹配的幼稚小鼠都在第20天死于肿瘤。这些结果表明，OV和PI3K抑制剂的组合协同且安全地恢复了抗PD-1治疗的疗效，并在 PTEN 缺陷的 GBM 模型中建立了长期的抗肿瘤免疫。 此外，在神经胶质瘤细胞中敲低IL12或用中和抗体阻断IL-12消除了神经胶质瘤细胞条件培养基对Jurkat-T细胞的激活。总之，PI3K抑制剂与OV合作，通过诱导胶质瘤来源的IL-12产生和刺激T细胞来重塑肿瘤微环境。为了评估神经胶质瘤来源的IL-12在调节体内三联疗法的抗肿瘤中的作用，该研究通过使用中和抗体或通过shRNA敲低IL12的表达来消除神经胶质瘤来源的IL-12诱导。该研究发现抗体消耗或IL12敲低降低了IL-12上调，以及体内三联组合引起的抗肿瘤作用。Kaplan-Meier分析显示抗体消耗和IL12的敲低可以消除从三联组合中获得的生存益处。这些数据表明，来自神经胶质瘤细胞的IL-12在三联疗法中介导了抗肿瘤作用和肿瘤消退。总之，本研究引入了“化学/生物/免疫”三联疗法的合理设计，以克服PTEN缺陷型GBM的免疫抗性。OV、PI3K抑制剂和抗PD-1的三联组合增强了抗肿瘤免疫，根除大多数小鼠的肿瘤并建立了长期的抗肿瘤免疫记忆。从机制上讲，OV治疗与 PI3K抑制剂合作，通过增强IL-12的分泌来重塑胶质瘤衍生的细胞因子模式，随后激活T细胞功能并重塑免疫抑制状态。该研究结果将PTEN缺陷确定为OV治疗的生物标志物，并表明靶向肿瘤衍生的细胞因子谱是调节肿瘤微环境的有吸引力的策略。由于GBM中PTEN缺乏率约为40%，该研究对GBM治疗有明确的意义。参考资料：[1]Fan Xing, et al. Modulating the tumor microenvironment via oncolytic virus and PI3K inhibition synergistically restores immune checkpoint therapyresponse in PTEN-deficient glioblastoma. STTT. 2021. DOI : 10.1038/s41392-021-00609-0.
STTT | 最新研究发现治疗胶质母细胞瘤的潜在新方法
发布时间：2021-08-10 13:32 文章来源：未知 作者：百替生物
胶质母细胞瘤 (GBM) 是一种致命的原发性脑癌，中位生存期不到2年。免疫检查点阻断 (ICB) 在过去十年中彻底改变了癌症治疗，但它们在GBM中几乎没有临床益处。基因组和转录组学分析显示对ICBs耐药的GBM患者中PTEN突变显著富集。PTEN缺乏激活磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)-AKT通路以形成免疫抑制微环境。然而，PI3K抑制剂和PD-1阻断剂的组合仅具有中等在PTEN缺陷肿瘤中具有协同作用，因为该组合不会诱导肿瘤消退。因此，克服PTEN缺陷GBM中对ICB的抗性仍然是一项临床挑战。
近日，中山大学郭德银团队在《Signal Transduction and Targeted Therapy》上在线发表了一篇题为“Modulating the tumor microenvironment via oncolytic virus and PI3K inhibition synergistically restores immune checkpoint therapy response in PTEN-deficient glioblastoma”的研究论文，该研究引入了“化学/生物/免疫”三联疗法的合理设计，以克服PTEN缺陷型GBM的免疫抗性。