胰腺癌是被称为癌症之王，发病病程短、恶化速度快、死亡率高，化疗、靶向治疗，甚至是免疫治疗效果也不佳。因此，发现一种让胰腺癌对化疗或免疫治疗更敏感的方法可能可以作为胰腺癌治疗的新策略！近日，哈佛大学医学院卢坤平教授团队在《Cell》上在线发表了题为“Targeting Pin1 renders pancreatic cancer eradicable by synergizing with immunochemotherapy ”的研究论文，该研究发现靶向Pin1基因可以与化疗以及免疫治疗药物发挥协同作用，为胰腺癌治疗提供了潜在的新思路！Pin1基因具有很强的促癌功能，研究者评估了167例胰腺导管癌（PDAC）患者的Pin1表达情况，发现Pin1在癌细胞中显著高表达，并与肿瘤进展正相关。此外，在肿瘤间质的癌症相关成纤维细胞（CAFs）中，Pin1也显著高表达。同时，Pin1的高表达与免疫抑制型的肿瘤微环境，以及胰腺癌患者的低生存率密切相关。研究者继而探索了癌细胞和CAFs中高表达的Pin1发挥功能的机制，抑制Pin1基因表达发现受Pin1调控的多种促癌蛋白的表达都显著降低，癌细胞和CAFs分泌的多种促进肿瘤发展的细胞因子同样也显著降低。敲除了CAFs中的Pin1后发现CAFs对肿瘤生长和恶性程度发展的促进作用也消失了。随后，研究人员用Pin1抑制剂进行预处理，发现其可以增强胰腺导管癌细胞对化疗药物吉西他滨（GEM）以及免疫检查点抑制剂PD-1单抗的敏感性。通过抑制Pin1可以显著增加平衡型核苷转运蛋白1（ENT1）蛋白表达水平。同时，PD-1 的配体PD-L1的表达水平也显著升高。进一步的机制研究发现，Pin1可能通过作用于HIP1R中的pSer929-Pro位点来促进肌动蛋白结合，进而促进PD-L1和ENT1的溶酶体降解过程。研究人员用Pin1抑制剂、GEM和PD-1单抗（G+P）或它们的组合使用对KPC 小鼠进行治疗。结果显示，Pin1抑制剂和G+P联合使用可以抑制癌细胞的增殖，以及CAF的激活和增殖，破坏了免疫抑制的肿瘤微环境，增加了肿瘤中杀伤性T细胞的浸润，并诱导PD-L1和ENT1在癌细胞中的表达。重要的是，Pin1抑制剂和G+P联合使用显著提高了生存率，60%-70%的小鼠在治疗后至少存活了6个月。经尸检，幸存的小鼠肉眼无明显肿瘤，仅显微镜下可见残留肿瘤，且没有发生肝转移，表明尽管胰腺中致癌突变体Kras和p53仍在持续表达，但肿瘤正在消失。综上结果表明，靶向Pin1不仅可以抑制多种癌症通路的激活，还可以通过诱导细胞表面PD-L1和ENT1的表达，进而协同化疗以及免疫药物治疗，从多个角度发挥消除肿瘤的作用。作者认为将Pin1抑制剂与免疫检查点抑制剂联合使用，可能可以更好地利用PD-L1表达的增加，来提高治疗的效果。
参考资料：
[1] Kazuhiro Koikawa, et al. Targeting Pin1 renders pancreatic cancer eradicable by synergizing with immunochemotherapy. Cell. 2021. Doi：10.1016/j.cell.2021.07.020.
Cell | 最新研究提出消除肿瘤新方法，有望攻克“癌症之王”！
发布时间：2021-08-16 16:25 文章来源：未知 作者：百替生物
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