免疫检查点阻断疗法（ICB therapy）正在为更多肿瘤患者带来希望，然而目前只有部分患者能够从中受益，比如在结直肠癌患者中，除了约4%群体治疗有效外，ICB疗法大多无效。 因此，医学界正致力于通过一些疗法让无免疫原性肿瘤（免疫冷肿瘤）“变身”成为有免疫原性肿瘤（免疫热肿瘤），再联合ICB疗法达到更有效的杀死肿瘤的效果。其中，免疫原性化疗显示出与ICB协同作用的巨大潜力，但由于不良的药代动力学、对健康组织和免疫细胞的非特异性毒性，化学疗法在提高ICB疗效方面受到了阻碍。 近日，美国亚利桑那大学的研究团队在《Nature Nanotechnology》上发表题为：Immunogenic camptothesome nanovesicles comprising sphingomyelin-derived camptothecin bilayers for safe and synergistic cancer immunochemotherapy的研究文章，该项研究发明了一种新型纳米治疗平台以及跨膜转运技术作为“加热”肿瘤的方法，采用抗癌药物喜树碱来协同ICB疗法，在结直肠癌和黑色素瘤小鼠模型中，不仅能够根除大部分晚期肿瘤，阻断肿瘤转移，还能激活记忆免疫，防止癌症复发。 喜树碱（CPT）是一种针对各种癌症的有效化学疗法，已显示出增强细胞毒性T淋巴细胞（CTL）介导的肿瘤细胞杀伤的潜力。然而，其水溶性差、不良反应严重和内酯环不稳定等问题限制了CPT的临床应用及其与ICB的联合应用。而鞘磷脂（SM）是一种在细胞表面发现的天然脂质，能够与治疗药物的功能部位结合，因此，研究人员假设，将喜树碱附着在鞘磷脂上或许能够改善喜树碱的缺陷，从而增强对癌症的治疗效果。 由此，研究人员合成了四种不同的SM-CPT，构效关系分析表明，具有较长接头的二硫键偶联物（SM-CSS-CPT，camptothesome-4）优于游离CPT和其他对应物，延长了循环半衰期，并通过有效的CPT释放，将更多的药物输送到肿瘤中，同时也具备优越的安全性。 治疗研究发现，Camptothesome-4在促进肿瘤缩小和延长小鼠存活率方面的表现优于Onivyde（一种FDA批准的脂质体伊立替康）。此外，camptothesome-4显著诱导CRC肿瘤中的肿瘤浸润CD8、颗粒酶B、穿孔素、IFN-γ和裂解的caspase-3（CC3），证明了CTL引发的抗肿瘤免疫。IFN-γ的增加上调了肿瘤内PD-L1/PD-1的表达，这与对ICB13的反应改善有关。这些发现证明将PD-L1/PD-1阻断剂与camptothesome-4相结合，可导致83.3%的免疫活性小鼠的MC38肿瘤被根除。 在试验过程中，研究人员发现了生物标志物IDO1在CT26和MC38结直肠癌细胞中的表达，由此，他们选择以DOX（阿霉素）为跨膜载体，将IDO1抑制剂 IND（indoximod，吲哚莫德）整合到Camptothesome-4中，以评估其抗癌潜力。试验结果显示，当与PD-L1/PD-1联合阻断时，DOX-IND/camptothesome-4在五分之三的小鼠中消除了约400mm³的肿瘤，并延长了小鼠存活时间。 研究人员又建立了晚期和转移性原位结直肠癌与黑色素瘤的小鼠模型，并加入叶酸靶向。当与叶酸靶向共同使用时，DOX-IND/camptothesome-4在33.3%的小鼠中进一步抑制肿瘤生长并根除肿瘤。结合PD-L1/PD-1疗法时，叶酸/DOX-IND/camptothesome-4帮助66.7%的小鼠达到了无瘤生存，且无可检测的肿瘤转移。 总之，该研究开发了基于这一纳米平台所开展的联合疗法，在治疗早期和临床上难以治疗的晚期转移性肿瘤时所取得的显著疗效！
参考资料：
[1] Zhiren Wang, et al. Immunogenic camptothesome nanovesicles comprising sphingomyelin-derived camptothecin bilayers for safe and synergistic cancer immunochemotherapy. Nature Nanotechnology. 2021. Doi：10.1038/s41565-021-00950-z.
普略医学是国内首家专注于医学科研咨询及技术服务的公司，专门为临床医生提供科研问题解决方案。
Phone: 400-611-2850
E-mail:: service@100biotech.com
或 在线留言 给我们
服务热线
400-611-2850
服务和特性
价格和优惠
扫微信咨询我们
Nat. Nanotech. | 原来肿瘤分“冷”“热”，这项给肿瘤“加温”的纳米技术有望成为癌症克星！
发布时间：2021-08-25 16:48 文章来源：未知 作者：百替生物
参考资料：
[1] Zhiren Wang, et al. Immunogenic camptothesome nanovesicles comprising sphingomyelin-derived camptothecin bilayers for safe and synergistic cancer immunochemotherapy. Nature Nanotechnology. 2021. Doi：10.1038/s41565-021-00950-z.