细胞衰老是一种在各种生理和病理条件下由多种压力源诱导的基本不可逆的细胞周期停滞状态。随着衰老过程在体内积累的衰老细胞通过产生促炎蛋白与周围组织交流，称为衰老相关分泌表型（SASP），被认为会促进多种与年龄相关的疾病，包括一些癌症，如乳腺癌和结肠癌。因此，阐明SASP的调控机制对于开发针对年龄相关癌症的新预防和治疗策略至关重要。近日，日本癌症研究基金会 (JFCR)癌症研究所的研究人员在《Proceedings of National Academy of Sciences》上发表了一项题为“Pericentromeric noncoding RNA changes DNA binding of CTCF and inflammatory gene expression in senescence and cancer”的文章，该研究团队发现，源自着丝粒周围重复序列的非编码RNA会引发能导致衰老和癌症的炎症基因表达，这是一种调节衰老和癌症中染色质相互作用和炎症基因表达的新机制。研究人员首先比较了人胚肺成纤维细胞（IMR-90）在正常增殖以及由X射线诱导衰老这两种状态下的基因表达差异，共有16,325 个点位的峰值强度发生了显著变化。通过将这些数据与已发表的数据进行整合，研究人员发现细胞染色体着丝粒部位的一种被称为"人类卫星II"（hSATII）的ncRNA在正常的细胞中表现出遗传沉默，但是在衰老细胞中保持开放状态。如果令hSATII RNA在细胞中过表达，将会诱导SASP 样炎症基因表达。这说明，hSATII RNA 可能是调控SASP的关键。细胞衰老会导致其染色质组织发生显著改变，这一过程由CCCTC-结合因子(CTCF)参与。研究人员通过基因本体论 (GO) 分析鉴定出了hSATII RNA的 26 种染色质结合蛋白，并重点关注CTCF这一RNA结合蛋白。RNA免疫沉淀分析显示，当CTCF缺失时，由hSATII RNA引起的SASP样炎症基因表达将显著上调，而该调节因子过表达时，将下调SASP样炎症基因表达。值得注意的是，CTCF的表达水平会随着细胞衰老而下降。这些数据说明，衰老细胞中的hSATII RNA能够通过干扰的CTCF功能，从而导致SASP样炎症基因表达的变化。在进一步分析中，研究人员探究了hSATII RNA对于CTCF 功能的干扰是否会诱导染色体不稳定性 (CIN，癌症发生和发展的危险因素），发现hSATII RNA过表达的细胞表现出明显的CIN特征和肿瘤细胞表型，而CTCF过表达则消除了hSATII RNA诱导的CIN，说明hSATII可能会随着细胞衰老而促进癌症发生。此外，研究人员还发现，衰老细胞中的hSATII RNA能够通过细胞外囊泡转移到周围的正常细胞中，从而促进其他细胞中SASP样炎症基因的表达及CIN的发生。综上，这项报告突出了细胞着丝粒附近的hSATII RNA在随着衰老而来的癌症发生和发展中的作用，它能够通过调节SASP 样炎症因子以及EVs转移促进肿瘤的发展，为今后对抗与年龄相关的疾病带来新的预防及治疗策略！
参考资料：
[1] Kenichi Miyata, et al. Pericentromeric noncoding RNA changes DNA binding of CTCF and inflammatory gene expression in senescence and cancer. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2021. Doi：10.1073/pnas.2025647118.
PNAS | 年纪越大越容易患癌？这一神秘基因或是“肇事者”
发布时间：2021-09-01 16:56 文章来源：未知 作者：百替生物
参考资料：
[1] Kenichi Miyata, et al. Pericentromeric noncoding RNA changes DNA binding of CTCF and inflammatory gene expression in senescence and cancer. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2021. Doi：10.1073/pnas.2025647118.