在癌症生物学发展的这几十年里，人们已经对癌症的起源达成了共识，即在正常细胞在分裂过程中，基因突变不断积累，导致致癌基因激活、抑癌基因失活，最终形成了癌细胞和肿瘤的发生。人体内每天潜伏着数千个因DNA错误而发生突变的细胞，它们都存在着最终致癌的可能性，但并不是所有基因突变都会导致癌症，这是什么原因呢？科学家们一直致力于解开导致这一差异性的原因，这一难题也终于在最近得到了攻克。 近日，美国纪念斯隆·凯特琳癌症中心研究团队在《Science》上发表了一项题目为“Developmental chromatin programs determine oncogenic competence in melanoma”的研究，该项研究发现了影响黑色素细胞癌变的关键成分——细胞环境内的染色质修饰酶ATAD2蛋白，这一基因可增加突变原癌基因的致癌能力，促使癌症形成，并由此提出了影响细胞癌变的第3个关键因素，即由细胞环境所启动的致癌能力。 黑色素瘤与BRAF基因突变相关，研究人员首先在斑马鱼模型中驱动了BRAF基因表达，使其在黑色素细胞的发育早期、中期和成熟期三个阶段激活癌细胞。结果显示，黑色素细胞在早期和中期两个阶段，对BRAF基因有强烈的转录反应，均激活了癌细胞，而成熟期的黑色素细胞则几乎没有转录反应。 为了将研究扩展至人类细胞，研究人员开发了一种人类多能干细胞 (hPSC) 衍生的肿瘤模型，同样将其分化为三个阶段，并将其移植到小鼠体内，研究显示，人类成熟期黑色素细胞对恶性转化具有相对抵抗力，而早期和中期的黑色素细胞则很容易发展成肿瘤。 用绿色荧光蛋白（GFP）标记黑色素细胞的斑马鱼（左上角）；GFP标记黑色素细胞的放大图（左下角）；人类干细胞衍生黑色素细胞（右）。 研究人员为了研究这三个阶段的细胞类型之间的本质区别，进行了GSAA通路分析，结果显示在早期和中期黑色素细胞中，几种染色质修饰酶显著上调，包括ATAD2、BPTF、BAZ1A和EZH2 。由此，研究人员提出假设，这些染色质修饰酶或许是让早期和中期黑色素细胞产生癌变的“罪魁祸首”。 通过进一步的研究发现去除色质修饰酶ATAD2后，黑色素细胞失去了癌变的能力，随后，又将ATAD2重新添加到黑色素细胞中，细胞便重新获得了致癌的能力，这意味着，ATAD2是黑色素瘤能否顺利形成过程中的关键因素。研究人员继续利用MSK和癌症基因组图谱提供的大量数据进行验证表明ATAD2 激活的癌症患者生存率显著降低，进一步验证它的确在癌症基因组方面发挥着重要的作用。 总的来说，此次在黑色素瘤中对ATAD2蛋白的新发现，为癌症治疗提供新的药物靶点，此次，对于癌症形成所提出的致癌能力第3因素理论，与传统理论形成了鲜明对比，为癌症治疗提供了新的理论见解。未来，靶向 ATAD2 基因或许有望开启治愈肿瘤的新方法。该团队为研究黑色素瘤而开发的 hPSC 技术也可能被证明在个性化癌症治疗中具有广泛的应用。
参考资料：
[1] Arianna Baggiolini, et al. evelopmental chromatin programs determine oncogenic competence in melanoma. Science. 2021. Doi：10.1126/science.abc1048.
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Science | 为什么体内有些癌细胞没发展成癌症？最新发现或颠覆教科书！
发布时间：2021-09-07 10:37 文章来源：未知 作者：百替生物
参考资料：
[1] Arianna Baggiolini, et al. evelopmental chromatin programs determine oncogenic competence in melanoma. Science. 2021. Doi：10.1126/science.abc1048.