Science | 颠覆性发现!抑癌基因失活竟会帮助癌细胞免疫逃逸

发布时间:2021-09-22 13:37     文章来源:未知     作者:百替生物

经典肿瘤生物学认为肿瘤抑制基因主要发挥抑制肿瘤细胞生长和转移的作用。如果这些基因发生了突变,肿瘤就可以不受限制地生长。然而,最近的一项研究却表明,实际情况比这要复杂得多。

近日,哈佛医学院的研究人员在国际顶尖学术期刊《Science》发表了题为“The adaptive immune system is a major driver of selection for tumor suppressor gene inactivation”的研究论文,该研究发现抑制基因并不是直接作用于癌细胞,促使它们疯狂生长,而是通过阻止免疫系统识别和摧毁肿瘤组织的方式导致肿瘤组织不受控增殖。

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研究人员利用CRISPR技术构建了7500个肿瘤抑制基因单突变的肿瘤细胞系,并将这些细胞植入到小鼠体内。这些小鼠也分为两组,对照组的野生型小鼠的免疫系统完好无损,实验组则为免疫缺陷小鼠。
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研究人员使用基因分析来确定哪些突变基因在肿瘤形成中起作用。他们发现,在每一种测试的肿瘤细胞系中,相对于免疫缺陷小鼠,野生型小鼠身上长出来的肿瘤存在肿瘤抑制基因缺失的显著富集。

那么,这些肿瘤抑制基因是如何帮助肿瘤逃避免疫系统攻击的呢?研究人员猜想,肿瘤抑制基因可能通过调控肿瘤细胞抗原呈递,和/或对CD8 T细胞杀伤的敏感性,来影响肿瘤细胞逃避适应性免疫系统的能力。他们发现,确实有一部分基因参与了这一过程,但仍有许多被显著富集的基因并不能用这一机制来解释。作者选取在多个模型中均显著富集的GNA13基因进行了进一步的研究。

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通过对该基因的深入研究,研究人员发现,该突变可以保护癌细胞免受免疫系统 T 细胞的破坏,为肿瘤的生长创造一个安全的空间。本研究的通讯作者 Stephen Elledge 博士表示:令人震惊的是,这些基因突变都在教导癌细胞如何逃避免疫系统,而不是简单地说‘生长,生长,生长!’”
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突变的肿瘤抑制基因及其产生的蛋白质是癌症药物开发中常见的靶点,这一发现不仅对于理解肿瘤进化非常重要,而且可以帮助我们找到肿瘤发生免疫逃逸的机制,从而为开发逆转免疫逃逸的治疗策略提供新的思路!
考资料:

[1] Timothy D. Martin, et al. The adaptive immune system is a major driver of selection for tumor suppressor gene inactivation. Science. 2021. DOI: 10.1126/science.abg5784.

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