近日，牛津大学与生物制药公司NuCana的研究团队合作在著名癌症研究学术期刊《Clinical Cancer Research》上发表了题为“The novel nucleoside analogue ProTide NUC-7738 overcomes cancer resistance mechanisms in vitro and in a first-in-human Phase 1 clinical trial”的研究论文。NuCana公司利用其专利技术ProTide，开发出了一种基于虫草素新型抗癌药物——NUC-7738，可克服关键的耐药机制，并在癌细胞内产生高水平的活性抗癌代谢物，其效力是虫草素的40倍，毒副作用有限。目前正在进行1期临床试验，患者对 NUC-7738 的耐受性良好，并显示出令人鼓舞的抗癌活性迹象，研究团队将开展进一步的2期临床试验。
首先，研究团队使用ProTide合成了预激活或单磷酸化的3'-dA--NUC-7738。通过测量大量癌细胞系的平均半抑制浓度，观察到NUC-7738显示出了更强的效力。另外，3'-dA依赖于循环酶腺苷脱氨酶和腺苷激酶，但NUC-7738的效力大部分不受影响。研究团队使用近单倍体人类细胞系HAP1进行了插入突变筛查。结果显示，在HAP1细胞系和单细胞来源的克隆HINT1敲除细胞中，CRISPR/Cas9对HINT1的敲除显著降低了对NUC-7738的敏感性，但不降低对虫草素的敏感性。研究团队根据其相对HINT1 mRNA表达水平将癌细胞系分为低、中、高三类，并用NUC-7738或虫草素处理。他们观察到HINT1的表达与对NUC-7738或虫草素的敏感性之间没有相关性。然后，他们在细胞系中敲除HINT1，直到仅检测到最小残留水平，并且再次观察到对NUC-7738的敏感性没有差异。这些发现表明，即使是低水平的HINT1也足以激活NUC-7738。接下来，研究团队利用比格犬确定了NUC-7738的最大非毒性剂量。细胞与动物实验的成功让他们启动了NuTide：701试验，这是在人类中的第一个I期剂量放大/扩大研究，评估对常规治疗耐药的晚期实体瘤患者NUC-7738的安全性/耐受性、药代动力学和药效学。到目前为止，NUC-7738耐受性良好，未报告剂量限制性毒性。药代动力学数据表明，NUC-7738对循环酶腺苷脱氨酶降解有抵抗力，能将活性3-dAMP释放到细胞中，在那里迅速转化为关键的抗癌代谢物3'-dATP，在输液开始2小时后检测到，其半衰期约为50小时。而且，NUC-7738的耐受性良好，在晚期实体瘤患者中表现出令人鼓舞的抗癌活性信号。综上，该研究表明新型抗癌药物NUC-7738具有优于虫草素的抗癌活性，临床试验显示出良好的结果也支持其作为一种新型癌症治疗方法的进一步临床评估。参考资料：[1] Hagen Schwenzer, et al. The novel nucleoside analogue ProTide NUC-7738 overcomes cancer resistance mechanisms in vitro and in a first-in-human Phase 1 clinical trial. Cell Chemical Biology. 2021. Doi：10.1158/1078-0432.CCR-21-1652.
Clin Cancer Res | 来自冬虫夏草的虫草素改造后抗癌效果突出，已开始临床试验！
发布时间：2021-10-25 17:25 文章来源：未知 作者：百替生物
冬虫夏草一直被用于治疗癌症和其他炎症性疾病，其活性成分是3'-脱氧腺苷（3'-dA），即虫草素，是一种天然核苷类似物，核苷类似物是许多肿瘤学治疗方案的支柱。然而，虫草素进入体内后，会被广泛存在于各种组织中的循环酶腺苷脱氨酶（ADA）快速水解，因此只有极少量的药物被输送到肿瘤中。
近日，牛津大学与生物制药公司NuCana的研究团队合作在著名癌症研究学术期刊《Clinical Cancer Research》上发表了题为“The novel nucleoside analogue ProTide NUC-7738 overcomes cancer resistance mechanisms in vitro and in a first-in-human Phase 1 clinical trial”的研究论文。NuCana公司利用其专利技术ProTide，开发出了一种基于虫草素新型抗癌药物——NUC-7738，可克服关键的耐药机制，并在癌细胞内产生高水平的活性抗癌代谢物，其效力是虫草素的40倍，毒副作用有限。目前正在进行1期临床试验，患者对 NUC-7738 的耐受性良好，并显示出令人鼓舞的抗癌活性迹象，研究团队将开展进一步的2期临床试验。